Sekundární prevence po ischemických cévních mozkových příhodách

SOUHRN

Etiologická klasifikace ischemických cévních mozkových příhod (iCMP) je přínosná pro stanovení správné diagnózy a pro zahájení optimální léčby. Podle evropských doporučení pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění i doporučení European Stroke Organisation je léčba kombinací kyseliny acetylsalicylové (ASA) a dipyridamolu nebo clopidogrelem samotným terapií první volby u pacientů po nekardioembolické iCMP. Současná americká doporučení připouštějí i podávání samotné ASA jako léku první volby. Duální antiagregační léčba kombinací ASA a clopidogrelu nepřináší pro většinu pacientů po iCMP větší užitek než užívání každé z těchto látek samostatně. U pacientů po nedávno prodělané iCMP a s fibrilací síní je vysoké riziko recidivy iCMP a je u nich indikována antikoagulační léčba, která se obvykle zahajuje do 14 dní od začátku příznaků. Antikoagulační terapie trvající tři měsíce a déle je doporučována i u osob po iCMP, se sinusovým rytmem a nálezem trombu v levé síni nebo v levé komoře. Farmakologická léčba hypertenze je doporučována u pacientů po iCMP nebo transitorní ischemické atace, kteří mají v prvních několika dnech po příhodě systolický krevní tlak ? 140 mm Hg nebo diastolický krevní tlak ? 90 mm Hg; lze použít všechna účinná antihypertenziva. Současná doporučení se shodují v tom, že pacienti po iCMP mají být léčeni statiny.

KLÍČOVÁ SLOVA

| kyselina acetylsalicylová (ASA) | dipyridamol | clopidogrel | warfarin | nová antikoagulancia | antihypertenzní léčba | statiny

 

Úvod

Cévní mozkové příhody (CMP) jsou v Evropě druhou nejčastější příčinou úmrtí a hlavní příčinou invalidity; jejich podíl na celkové úmrtnosti činí u mužů 10 % a u žen 15 %. Úmrtnost na CMP v posledních 30–40 letech ve vyspělých zemích sice klesá, ale vzhledem ke stárnutí populace a nárůstu incidence CMP s věkem lze v následujících dvaceti letech očekávat výraznou zátěž CMP pro celou společnost. Recidivy CMP představují čtvrtinu všech CMP; zhruba v polovině případů je lze považovat za selhání sekundární prevence (režimová doporučení, farmakologická léčba, ev. intervenční výkony na karotickém řečišti). Ischemické CMP (iCMP) představují minimálně 85 % všech CMP.

 

Etiologická klasifikace ischemických cévních mozkových příhod

Ischemická cévní mozková příhoda představuje z patofyziologického hlediska značně heterogenní skupinu onemocnění lišících se prevalencí, mírou dědičnosti, rizikovými faktory, prognózou a léčebnými postupy. Etiologická klasifikace iCMP je přínosná pro stanovení správné diagnózy a zahájení optimální léčby a má význam také pro výzkumné účely.^1,2 Nejrozšířenějším a nejpoužívanějším klasifikačním systémem iCMP je klasifikace studie TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment).¹ Na základě přítomnosti klinických příznaků, vyhodnocení morfologického zobrazení mozku, sonografického vyšetření velkých krčních cév, angiografického vyšetření mozkových tepen a echokardiografického vyšetření rozlišuje klasifikace TOAST pět hlavních podtypů iCMP: 1. ateroskleróza velkých tepen, 2. embolizace z kardiálního zdroje, 3. okluze malých tepen (lakunární iCMP), 4. iCMP jiné určené etiologie (zahrnuje vzácné příčiny iCMP, např. vaskulopatie, hyperkoagulační stavy nebo hematologická onemocnění), a 5. iCMP neurčené etiologie. Původním záměrem klasifikace TOAST bylo lépe kategorizovat pacienty v rámci klinického hodnocení účinnosti antikoagulancia danaparoidu u různých typů iCMP. I když tato studie neprokázala účinnost danaparoidu, klasifikační systém TOAST se stal široce používaným nástrojem v dalších epidemiologických a genetických studiích.³

Pokrok v diagnostice a široká dostupnost diagnostických metod nám umožňuje u jednoho pacienta identifikovat více potenciálních mechanismů vzniku iCMP (např. fibrilaci síní a stenózu arteria carotis > 50 %), což komplikuje rozhodování o dalším postupu a léčbě. Novější klasifikační algoritmus SSS-TOAST, vycházející z originálního systému TOAST, integruje výsledky komplexního diagnostického postupu, a umožňuje tak stanovit nejpravděpodobnější mechanismus vzniku iCMP v případě přítomnosti více potenciálních mechanismů. Na základě síly důkazů a předem definovaných klinických a zobrazovacích kritérií byly první čtyři kategorie TOAST rozděleny na tři podkategorie: 1. zřejmá iCMP, 2. pravděpodobná iCMP a 3. možná iCMP. Kategorie iCMP neurčené etiologie byla rozdělena na čtyři podkategorie: 1. kryptogenní embolismus, 2. jiná kryptogenní iCMP, 3. nekompletně vyhodnocená iCMP a 4. iCMP neklasifikovatelná z důvodů dvou a více zřejmých mechanismů.⁴ Automatizovaná verze klasifikace SSS-TOAST, tzv. klasifikace CCS (Causative Classification System for Ischemic Stroke), je bezplatně dostupná pro akademické instituce na webových stránkách https://ccs.mgh.harvard.edu. Bylo prokázáno, že klasifikace CCS snižuje intraindividuální a interindividuální variabilitu klasifikace, a představuje tak rychle dostupný a spolehlivý nástroj vhodný i pro multicentrické studie.

V různých souborech pacientů je udáváno různé zastoupení jednotlivých podtypů iCMP. U mladších nemocných je častá kryptogenní iCMP. V našem souboru 736 pacientů průměrného věku 66 ± 11 let (věkové rozmezí 22–80 let, 58 % mužů) s dokumentovanou iCMP, kteří byli v letech 2009–2012 v akutní fázi onemocnění hospitalizováni v Thomayerově nemocnici v Praze nebo ve Fakultní nemocnici Plzeň, byla nejčastější známou příčinou iCMP embolizace z kardiálního zdroje (obr. 1). Tito nemocní měli také nejhorší prognózu z hlediska přežívání.

 

Sekundární prevence ischemických CMP

Farmakoterapie v rámci sekundární prevence iCMP zahrnuje:

| antiagregační/antikoagulační léčbu,

| antihypertenzní léčbu,

| hypolipidemickou léčbu.

 

Antiagregační léčba

V prevenci recidivy iCMP a dalších kardiovaskulárních příhod je u pacientů s nekardioembolickou iCMP upřednostňováno podávání antiagregační léčby před léčbou antikoagulační.

Podle Evropských doporučení pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění⁵ i podle doporučení European Stroke Organisation⁶ je u pacientů po nekardioembolické iCMP léčbou první volby buď podávání kombinace kyseliny acetylsalicylové (ASA) a dipyridamolu, nebo monoterapie clopidogrelem. V současných doporučeních American Heart Association/American Stroke Association⁷ je lékem první volby i samotná ASA, stejně jako kombinace ASA a dipyridamolu. Volba antiagregační léčby by měla být individualizována na základě rizikového profilu (riziko krvácení/ischémie) a snášenlivosti.⁸

V sekundární prevenci po CMP snižuje podávání ASA relativní riziko recidivy CMP o 15 %. Účinnost ASA je srovnatelná pro dávky v rozmezí 50–1 500 mg, přičemž se stoupající dávkou se zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení. Nejčastěji doporučovanou dávkou ASA pro sekundární prevenci iCMP je 50–100 mg.

Ve studii CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) byl u osob po infarktu myokardu, po iCMP nebo s ischemickou chorobou dolních končetin v prevenci sledovaných kardiovaskulárních příhod clopidogrel mírně účinnější než ASA (p = 0,043). V analýze podskupin byl účinek clopidogrelu u osob po iCMP srovnatelný s účinkem ASA (p = 0,26). Studie CAPRIE však nebyla uspořádána k určení superiority clopidogrelu. Ve studii PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Secondary Strokes) byla léčba clopidogrelem stejně účinná jako podávání kombinace ASA a dipyridamolu. V porovnání s ASA je podávání clopidogrelu spojeno s nižším rizikem gastrointestinálního krvácení, ale s vyšším rizikem průjmu a vyrážky (rash). Ve studii ESPRIT (Estrogen for the Prevention of Re-Infarction Trial) byla léčba kombinací ASA a dipyridamolu účinnější než monoterapie ASA. Při použití kombinační léčby se zabrání jedné příhodě ze 100 léčených po dobu jednoho roku. Nejčastějším nežádoucím účinkem dipyridamolu je bolest hlavy. Účinná látka dipyridamol je v současné době k dispozici ve dvou lékových formách: s okamžitým uvolňováním (immediate release; obvykle podávaný třikrát denně) a s řízeným uvolňováním (extended release; podávaný dvakrát denně). Dipyridamol s okamžitým uvolňováním nelze doporučit pro sekundární prevenci iCMP, protože chybějí spolehlivé důkazy o jeho účinnosti.

Vzhledem k nežádoucím hematologickým účinkům se v sekundární prevenci iCMP upouští od podávání ticlopidinu. Antiagregační léčba je u většiny pacientů po iCMP bez krvácivých komplikací zahajována do 48 hodin od vzniku příhody.

Duální antiagregační léčba ASA a clopidogrelem nepřináší většině pacientů po iCMP větší užitek než užívání každé z těchto látek samostatně; kombinace ASA a clopidogrelu však významně zvyšuje riziko krvácivých komplikací (často život ohrožující krvácení intrakraniální a gastrointestinální). Výjimku představují pacienti po angioplastice intrakraniální tepny s implantací stentu, kterým je doporučováno podávání kombinace ASA a clopidogrelu po dobu 90 dní, následované monoterapií (ASA nebo clopidogrelem).

U pacientů s plánovanou endarterektomií arteria carotis se doporučuje zahájit podávání ASA (81–325 mg denně) před výkonem a v této léčbě pokračovat po zbývající část života.

 

Antikoagulační léčba

Fibrilace síní

Pacienti po nedávno prodělané iCMP a s fibrilací síní mají vysoké riziko recidivy iCMP, které se pohybuje v rozmezí 7–10 % za rok; toto riziko je nejvyšší v prvním měsíci po příhodě. U většiny pacientů po iCMP a s fibrilací síní se proto doporučuje zahájit antikoagulační léčbu do 14 dní od začátku neurologických příznaků.⁶ Výjimku tvoří pacienti s vysokým rizikem hemoragické konverze (velké ischemické ložisko, přítomnost hemoragické transformace při vstupních vyšetřeních mozku pomocí zobrazovacích metod, nekontrolovaná hypertenze, vysoké riziko krvácení), u kterých je vhodné začít s antikoagulační léčbou až po 14 dnech od vzniku neurologických příznaků. Nejdéle používaným perorálním antikoagulačním léčivem je warfarin (antagonista vitaminu K). Nevýhodou léčby warfarinem je interindividuální variabilita účinku, riziko lékových i potravinových interakcí, úzké terapeutické okno a nutnost laboratorního monitorování (stanovení protrombinového času). Doporučená cílová hodnota INR (international normalized ratio) u pacientů s fibrilací síní je v rozmezí 2–3; u běžného pacienta se hodnota INR pohybuje průměrně z jedné třetiny mimo terapeutické rozmezí.

U pacientů po iCMP/transitorní ischemické atace (TIA) snižuje podávání warfarinu relativní riziko recidivy iCMP o 66 %. Léčba warfarinem u pacientů s fibrilací síní je o 40 % účinnější než podávání ASA⁹ nebo kombinace ASA s clopidogrelem.¹⁰ Léčba warfarinem je poměrně bezpečná. Roční výskyt závažného krvácení je u pacientů léčených warfarinem 1,3 % a u pacientů užívajících placebo 1 %.

Alternativou terapie warfarinem u pacientů s nevalvulární fibrilací síní jsou přímé inhibitory trombinu (dabigatran) a přímé inhibitory plazmatického faktoru Xa (rivaroxaban, apixaban). Tato nová antikoagulancia jsou srovnatelně účinná nebo účinnější než warfarin a vykazují lepší bezpečnostní profil. Jejich základní charakteristiky jsou uvedeny v tab. 1.

Použití nových antikoagulancií je kontraindikováno v případě hypersenzitivity na léčivou látku, klinicky významného aktivního krvácení, jaterního onemocnění spojeného s koagulopatií a s klinicky relevantním rizikem krvácení (třída B a C Childovy-Pughovy klasifikace), dále v případě chronického renálního onemocnění s významným snížením funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min v případě dabigatranu a < 15 ml/min v případě rivaroxabanu a apixabanu) a stavů spojených s významným rizikem závažného krvácení (např. nedávné ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo míchy, intrakraniální krvácení v nedávné době).

 

Další indikace antikoagulační léčby

Tříměsíční léčba warfarinem s cílovým INR 2–3 je indikována u pacientů s akutním infarktem myokardu komplikovaným nástěnným trombem a iCMP. Podávání warfarinu těmto pacientům snižuje v porovnání s ASA riziko kardioembolizační iCMP o 48 %.¹¹ Antikoagulační léčba trvající tři měsíce a déle je doporučována i u osob po iCMP, se sinusovým rytmem a s nálezem trombu v levé síni nebo v levé komoře. Dalšími indikacemi podávání antikoagulancií v sekundární prevenci iCMP jsou foramen ovale patens souběžně s potvrzenou hlubokou žilní trombózou, spontánní trombóza žilních splavů a recidivující kryptogenní iCMP u osob s vrozenou trombofilií. V současné době není jasné, zda u osob s extrakraniální disekcí karotické nebo vertebrální tepny je antikoagulační léčba stejně účinná nebo účinnější než terapie antiagregační.

 

Léčba hypertenze

Nejčastějším rizikovým faktorem u pacientů po iCMP je hypertenze, která se vyskytuje u více než 90 % těchto nemocných. Léčba hypertenze je patrně nejdůležitějším postupem v rámci sekundární prevence iCMP. U dosud neléčených pacientů po iCMP nebo TIA, u nichž je v prvních několika dnech po příhodě systolický krevní tlak (TK) ? 140 mm Hg nebo diastolický TK ? 90 mm Hg, se doporučuje zahájit farmakologickou léčbu hypertenze. Podobně se doporučuje po několika dnech opětovně zahájit antihypertenzní léčbu u pacientů, kteří byli již před iCMP medikamentózně léčeni pro hypertenzi a u nichž byla medikamentózní léčba hypertenze v akutní fázi iCMP přerušena, protože pro její přínos v akutní fázi iCMP stále chybějí důkazy; léčba hypertenze je v akutní fázi doporučována pouze při hodnotách TK > 220/120 mm Hg. V současné době chybějí důkazy o cílových hodnotách TK, jakých je třeba dosáhnout u nemocných po iCMP. Evropská doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze navrhují cílové hodnoty TK pro pacienty po CMP nižší než 140/90 mm Hg;¹² u starších nemocných je možno akceptovat i vyšší hodnoty krevního tlaku. V léčbě hypertenze lze použít všechna antihypertenziva za předpokladu účinného snížení TK.

 

Léčba dyslipidémie

Velké klinické studie se statiny u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo s vysokým kardiovaskulárním rizikem prokázaly snížení incidence CMP. Řada doporučení^5,7,12 se shoduje v tom, že pacienti po iCMP mají být léčeni statiny, ačkoli přímé přesvědčivé důkazy pro toto doporučení zatím chybějí. U pacientů po CMP prokázala dosud jediná velká klinická studie (SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) snížení recidivy CMP o 16 % u pacientů léčených statiny (atorvastatin v dávce 80 mg oproti placebu). Způsob uspořádání studie nerozlišoval mezi iCMP a hemoragickou CMP jako příhodou podmiňující zařazení do studie. Významným nálezem studie SPARCL byla vyšší incidence hemoragických CMP u pacientů léčených statiny. Podobně ve studii HPS (Heart Protection Study) byla nalezena vyšší incidence hemoragických CMP u pacientů s již proběhlou CMP před randomizací. Nelze vyloučit, že rizikovou skupinu představují nemocní s předchozím intracerebrálním krvácením, u nichž by měly být statiny podávány uvážlivě. Žádná klinická studie dosud neporovnala více a méně razantní snížení koncentrace LDL cholesterolu u pacientů po iCMP, nicméně doporučená cílová koncentrace LDL cholesterolu je minimálně < 2,5 mmol/l,7 ev. < 1,8 mmol/l.

 

LITERATURA

1. Kolominsky-Rabas PL, Weber M, Gefeller O, et al. Epidemiology of ischemic stroke subtypes according to TOAST criteria: incidence, recurrence, and long-term survival in ischemic stroke subtypes: a population-based study. Stroke 2001;32:2735–2740.

2. Jerrard-Dunne P, Cloud G, Hassan A, Markus HS. Evaluating the genetic component of ischemic stroke subtypes: a family history study. Stroke 2003;34:1364–1369.

3. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993;24:35–41.

4. Ay H, Furie KL, Singhal A, et al. An evidence-based causative classification system for acute ischemic stroke. Ann Neurol 2005;58:688–697.

5. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): The fifth joint task force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2012;33:1635–1701.

6. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008;25:457–507.

7. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014;45:2160–2236.

8. Cucchiara BL, Messé SR. Antiplatelet therpay for the secondary prevention of stroke. www.uptodate.com, Jan 2016.

9. Group ES. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993;342:1255–1262.

10. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903–1912.

11. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:969–974.

12. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013;31:1281–1357.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Vídeňská 800, 140 59 Praha 4, e-mail renata.cifkova@ftn.cz

 

 

 

 

zpět