Dědičnost neurčuje, na kolik procent je parametr ovlivněn genetickými faktory. Když máme dědičnost např. 0,7, pak nám tento údaj říká jen to, že 70 procent variability parametru v populaci je způsobeno genetickými rozdíly mezi sledovanými osobami,“ vysvětlil doc. Vohnout a pokračoval, že dědičné také neznamená familiární. Různé parametry nebo onemocnění se totiž můžou klastrovat i mezi členy jedné rodiny. Klastr může být ovlivněn různými faktory, nejen genetikou samotnou, ale může se uplatňovat životospráva, vzdělání nebo faktory vnějšího prostředí.

Docent Vohnout připomněl vlastní data ze studie MOLI-FAMILY (Vohnout B, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011). Tato práce byla zaměřena na zhodnocení genetických determinant rizika aterotrombózy u třígeneračních rodin. Studie zahrnula téměř 750 subjektů z 52 rodin (v průměru připadalo 14,4 subjektu na jednu rodinu) a celkem 409 sdílených domácností. Z celkového počtu 52 rodin bylo 29 rodin kontrolních a ve 23 rodinách byl zdokumentován předčasný výskyt infarktu myokardu. Dědičnost se posuzovala pomocí tzv. variance-components analýzy v softwaru SOLAR. V rámci analýzy se rozdělovala samotná dědičnost (h2), která je fenotypovou variabilitou a je způsobena genetickým efektem, a tzv. household effect (c2) neboli efekt sdílení domácnosti, tedy proporce celkové variability lipidového parametru, která je podmíněna sdílením jedné domácnosti.

Z lipidových parametrů byl sledován celkový cholesterol, LDL-C, HDL-C a AIP (aterogenní index plazmy). „Ukázalo se, že zde prakticky nebyl žádný efekt sdílení environmentálních rizikových faktorů v rodinách. Variabilita byla v padesáti procentech podmíněna genetickou komponentou. Trochu jinak tomu bylo u triglyceridů a glykemie – tam se household efekt na variabilitě statisticky významně podílel. Možným vysvětlením jsou například společné stravovací návyky,“ uvedl doc. Vohnout.

Stejné nebo podobné cíle sledovaly i jiné práce. Např. Nowak-Goettl et al. (Environ Health Perspect 2008) sledovali na velké populaci, do jaké míry se na variabilitě lipidových parametrů podílí genetické a vnější faktory. Není asi překvapením, že u Lp(a) to byla z naprosté většiny genetika, u celkového cholesterolu měl household efekt vliv asi z 16 %. Jiná práce zase ukázala, že větší vliv měl household efekt v případě HDL-C. Další studie, provedená v různých zemích u dvojčat (Beekman et al. Twin Research 2002), ukázala, že různé environmentální faktory se různým způsobem podílejí na variabilitě lipidových fenotypů.

Lze shrnout, že dědičnost je důležitá pro pochopení komplexních stavů či chorob s multifaktoriálním pozadím – dědičnost dokáže naznačit relativní vliv genetiky (nature) a prostředí (nucture) na komplexní stavy či choroby. Vliv genetiky a prostředí (včetně sdílených environmentálních faktorů) byl sledován i pro různé lipidové parametry a ukázalo se, že genetika se v této oblasti podílí asi na jedné polovině variability a vliv sdílených environmentálních faktorů je nejednoznačný. Zásadní pro interpretaci poznatků je, že odhadovanou dědičnost lze vždy aplikovat jen na konkrétní populaci v konkrétním prostředí.

HOT LINES

Na výročním kongresu České společnosti pro aterosklerózu (ČSAT) je tradicí sekce Hot Lines, na níž jsou prezentovány významné klinické studie publikované v příslušném roce. Letos to byla studie EMPEROR-Preserved s empagliflozinem v léčbě srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí, observační evropská studie DaVinci a studie FIGARO-DKD s finerenonem u pacientů s diabetem 2. typu. 

EMPEROR-Preserved přináší naději pacientům s HFpEF

Tato randomizovaná a placebem kontrolovaná studie je součástí většího klinického programu EMPOWER, který testuje inhibitor SGLT-2 empagliflozin ve vztahu k ovlinění velkých kardiovaskulárních (KV) cílů. V roce 2015 byla zveřejněna přelomová studie EMPA-REG-Outcome, v roce 2020 pak neméně významná studie EMPEROR-Reduced zaměřená na pacienty se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory (HFrEF). Již brzy program vydá výsledky studie EMPULSE u 530 pacientů s akutním HF, u nichž byla léčba empagliflozinem zahájena při hospitalizaci, a na obzoru je i studie EMPACT-MI, která u 3312 pacientů testuje účinnost empagliflozinu u pacientů s HF po infarktu myokardu. Výsledky letos publikované studie EMPEROR-Preserved (Packer M et al. Circulation 2021) na kongresu o ateroskleróze představil prof. MUDr. David Karásek, Ph.D., z III. Interní kliniky FN Olomouc.

Proč jsou vůbec glifloziny tak žádoucí a účinné u nemocných s HF? Mechanismus jejich působení je zřejmě komplexní. Díky tomu, že vyvolávají natriurézu a glykosurii, působí diureticky, čímž dochází ke zmenšení intersticiálního edému. Mohou vést také k poklesu krevního tlaku, což má za následek snížení přetížení, dotížení a pokles napětí ve stěně levé komory srdeční. Při léčbě glifloziny se rovněž zlepšuje funkce ledvin a ty mohou produkovat např. větší množství erytropoetinu a zvyšuje se hematokrit (to i díky diuretickému efektu gliflozinů). Z kostní dřeně se uvolňují některé progenitorové buňky, tudíž se může zlepšovat mikrocirkulace v myokardu. Metabolická teorie pak hovoří o zlepšení srdeční bioenergetiky (zvyšuje se nabídka především betahydroxybutirátu, který se v myokardu využije lépe než např. volné mastné kyseliny a glukóza). „V poslední době se diskutuje o přímém působení gliflozinů na výměnu sodíkových a vodíkových iontů v srdci. Její zablokování brání přetížení myokardu sodíkovými a následně kalciovými ionty, což brání apoptóze buněk,“ doplnil prof. Karásek.

Studie třetí fáze EMPEROR-Preserved zahrnula nemocné s ejekční frakcí (EF) > 40 %, celkem 5988 pacientů, diabetiků 2. typu i nediabetiků s NYHA II-IV. Pacienti užívali buď empagliflozin 10 mg jednou denně, nebo placebo. Kompozitním primárním cílem studie byla doba do první hospitalizace pro HF nebo KV úmrtí. Konfirmačními hlavními sekundárními cíli byly první a opakované hospitalizace pro HF a změny eGFR (dle CKD-EPI) oproti výchozí hodnotě. Kritérii pro zařazení byly hodnoty NT-proBNP > 900 pg/ml u pacientů s fibrilací síní (AF) a > 300 pg/ml u pacientů bez AF. Nemocní museli mít také strukturální změny srdce nebo museli být hospitalizováni pro HF do 12 měsíců od vstupní návštěvy. Většina zahrnutých pacientů byla v NYHA II, byli na hranici nadváhy a obezity a EF levé komory měli v průměru 54 %. „Od té doby se upravila klasifikace srdečního selhání, takže by dnes jedinci s ejekční frakcí 40–50 procent spadali do kategorie takzvaného srdečního selhání s mírně sníženou ejekční frakcí,“ konstatoval prof. Karásek.

Ukázalo se, že léčba empagliflozinem vedla k významné 21% redukci relativního rizika pro primární složený cíl KV mortality nebo hospitalizace pro HF. Absolutní riziko bylo sníženo o 3,3 %, Number Needed To Treat (NNT) bylo 31. Subanalýzy ukázaly, že výsledky byly konzistentní bez ohledu na věk, pohlaví, rasu nebo geografickou příslušnost. Diabetici a nediabetici se ve studii objevili v poměru 1:1 a obě skupiny profitovaly z léčby zcela srovnatelně. Čím byla ejekční frakce nižší, tím byl složený endpoint více redukován (statisticky významně ve skupině EF 40–50 % a 50 až < 60 %, numericky pak i u nemocných s EF nad 60 %). Jak uvedl prof. Karásek, výsledky byly konzistentní také bez ohledu na vstupní eGFR, na přítomnost ischemické či neischemické kardiomyopatie, na výši NT-proBNP nebo body-mass indexu a bez ohledu na výši systolického krevního tlaku a přítomnost AF.

Pokud jde o sekundární cíle, empagliflozin snížil výskyt první i opakované hospitalizace pro HF o relativních 27 %, což je jednoznačně statisticky významné. Vedl také k výraznému zpomalení zhoršení ledvinných funkcí. Podobně jako v jiných studiích došlo po zahájení léčby empagliflozinem k mírnému snížení eGFR, protože se snížil intraglomerulární tlak, nicméně v následujících měsících léčby docházelo k pozvolnějšímu poklesu glomerulární filtrace než v placebové větvi. Rozdíl ve sklonu eGFR byl na konci studie 1,36 ml/min/1,73m2/rok. Jde o signifikatní rozdíl, na aktivní léčbě byl o 50 % nižší pokles glomerulární filtrace.

Pokud jde o nežádoucí účinky (NÚ), jakékoli NÚ a závažné NÚ byly v empagliflozinové skupině nižší než na placebu, vyšší byl jen výskyt hypotenze a infekce močového traktu, nicméně výskyt závažnějších forem byl mezi oběma skupinami srovnatelný a celkově nízký. Četnost výskytu hypoglykemie a ketoacidózy byla v obou skupinách rovněž podobná.

Lze shrnout, že studie potvrdila superioritu empagliflozinu ve všech sledovaných primárních i sekundárních cílech. Jde o první průlomovou práci, která ukazuje, že pacienti se zachovalou ejekční frakcí, jimž nebylo dosud možné nabídnout žádnou skutečně účinnou léčbu, jednoznačně profitují z léčby empagliflozinem. Dá se proto očekávat, že tyto výsledky se do budoucna promítnou do aktualizace doporučených postupů pro léčbu chronického srdečního selhání.

Studie DaVinci odkryla rezervy v léčbě dyslipidemií

Primář MUDr. Jiří Veselý z Kardiologické ambulance EDUMED představil výsledky letos publikované studie DaVinci (EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care), jejímž hlavním investigátorem byl prof. Kausik K. Ray et al. (Eur J Prev Cardiol 2021). Studie měla ale také významnou českou účast (M. Vrablík). Cílem této průřezové observační práce bylo zařadit 3000 pacientů v primární prevenci a stejný počet pacientů v sekundární prevenci napříč Evropou a podívat se, jak je u nich vedena hypolipidemická léčba. Zastoupeny byly země jak západní, tak střední Evropy a Skandinávie. Zapojily se jak ordinace primární péče, tak pracoviště ambulantních specialistů a kliniky.

Z oblasti sekundární prevence studie zařadila nemocné po koronární příhodě, po cerebrovaskulární příhodě i pacienty s periferní aterosklerózou (ICHDK). „Pacientů po koronárních příhodách bylo zhruba jen dvacet procent, protože pro ně máme poměrně široká data z jiných studií. Důraz byl ve studii DaVinci kladen více na obě zbývající skupiny nemocných,“ ozřejmil MUDr. Veselý a doplnil, že ve skupině osob s ICHDK bylo nejvíce aktuálních nebo bývalých kuřáků a více pacientů s chronickým onemocněním ledvin, diabetem a arteriální hypertenzí.

Průzkum probíhal v letech 2017–2018, tedy v období mezi publikováním evropských doporučených postupů pro léčbu dyslipidemií z roku 2016 a nových, přísnějších, které vyšly v roce 2019. Autoři se proto při vyhodnocování výsledků podívali nejen na to, jak se podařilo dosahovat „starých“ cílových hodnot, ale i těch aktuálně platných. Připomeňme, že podle doporučení z roku 2016 byly cílové hodnoty LDL cholesterolu (LDL-C) < 3 mmol/l u nízkého a středního KV rizika, < 2,6 mmol/l u vysokého rizika a < 1,8 mmol/l u velmi vysokého rizika. Podle doporučení z roku 2019 platí pro střední KV riziko cílové hodnoty LDL-C < 2,6 mmol/l, pro vysoké riziko <1,8 mmol/l a pro velmi vysoké riziko <1,4 mmol/l (současně má být dosaženo nejméně 50% redukce výchozích hodnot LDL-C).

Do studie DaVinci byli zařazeni převážně pacienti ve středním a také ve vysokém riziku. Celkem 94 % pacientů v primární prevenci užívalo statiny, z toho 63 % mělo statin ve střední dávce a 23 % v dávce vysoké. Ezetimib užívalo necelých 12 % pacientů a 1,6 % mělo inhibitor PCSK9. Cílových hodnot dosáhlo 63 % pacientů v nízkém riziku, u pacientů ve středním riziku to bylo 75 % pacientů (60 % z nich mělo statin ve střední dávce a cíle zde dosáhlo až 80 % pacientů). Čísla se ale snížila, pokud se použily cílové hodnoty z roku 2019 – podle nich jen 66 % pacientů v primární prevenci dosáhlo cíle na statinech střední intenzity. Ve skupině osob s vysokým KV rizikem dosáhlo cíle celkově 63 % pacientů (na statinech střední intenzity 67 % osob, ale jen 27 % dle nových cílových hodnot). Pokud nemocní užívali statiny v maximální tolerované dávce, dosáhli cíle v 63 % případů (ale podle nových guidelines jen v 29 %). „Zdůraznil bych, že osoby ve vysokém riziku užívaly v 63 procentech případů jen střední dávky statinů a vysoké dávky mělo jen 19 procent. Zastoupení ezetimibu bylo nízké,“ konstatoval MUDr. Veselý. Podobně tomu bylo v kategorii velmi vysokého KV rizika – cílových hodnot zde dosáhlo jen 21 % osob (a pouhých 11 % podle cílů z roku 2019).

A jak vypadala situace u jedinců v sekundární prevenci? „Tady už dominuje vysoká dávka statinu, ale ezetimib do kombinace užívá stále jen asi 10 procent pacientů a inhibitory PCSK9 maximálně dvě procenta. Vysoké dávky statinů byly více zastoupeny u pacientů po akutním koronárním syndromu, ale i tak byla prakticky polovina z nich na dávkách středních. Všechny léčebné možnosti tak nejsou zdaleka vyčerpány, nemluvě o léčbě kombinační,“ podotkl MUDr. Veselý.

Při použití střední dávky statinů se podařilo dostat na hodnoty LDL-C < 1,8 mmol/l u zhruba 19 % osob a na hodnoty < 1,4 mmol/l pouze u 13 %. Vysoká dávka statinu byla použita ve 37 % případů – zde bylo cíle dosaženo u 45 % osob (podle doporučení z roku 2016), resp. 22 % (podle doporučení z roku 2019). Přidá-li se ezetimib, jsou výsledky lepší, cíle dosáhlo 54 % nemocných (ale jen 21 % dle nových doporučení). Celkově nejlepších výsledků je nepřekvapivě dosaženo po přidání inhibitorů PCSK9 (v cíli bylo na této léčbě 67 % osob a dle nových doporučení 58 %).

„Když jsme si za dob platnosti evropských doporučení z roku 2016 mohli říkat, že lipidy kontrolujeme u 40 procent pacientů, podle nových to dokážeme jen u 20 procent. Ještě relativně lépe jsou na tom pacienti s ischemickou chorobou srdeční – ti jsou kontrolováni ve dvaceti procentech případů. Ovšem u pacientů po cerebrovaskulárních příhodách to bylo jen kolem 16 procent,“ řekl MUDr. Veselý.

Shrnul, že podle studie DaVinci jsou na tom s dosahováním cílových hodnot LDL-C celkově lépe pacienti v sekundární prevenci, což může být do určité míry dáno i tím, že centra sekundární prevence mají k dispozici účinnější léčebné prostředky než praktičtí lékaři. Z pohledu diagnóz byli lépe kompenzováni pacienti po koronárních příhodách – to může podle MUDr. Veselého znamenat, že těmto nemocným je v klinické praxi věnována větší pozornost než osobám po cévních mozkových příhodách, které mnohdy bloudí mezi neurologem, kardiologem a praktickým lékařem, a osobám, které mají ICHDK. Doplnil, že studie DaVinci rovněž odkryla velké regionální rozdíly. Například v Itálii se dařilo kontrolovat 73 % pacientů (dle doporučení z roku 2016), zatímco na Ukrajině to bylo jen 20 %.

FIGARO-DKD: finerenon kardioprotektivní

Finerenon je vysoce selektivní nesteroidní antagonista mineralokortikoidního receptoru (MRA). Vazba finerenonu na mineralokortikoidní receptor (MR) probíhá jiným způsobem než v případě steroidních antagonistů, je účinnější a selektivnější. Finerenon na rozdíl od spironolaktonu nevykazuje nežádoucí účinky související s blokádou androgenního receptoru (typicky gynekomastie, erektilní dysfunkce, nepravidelnosti menstruačního cyklu). Inhibice MR u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin může zlepšit blokádu RAAS a posílit tak její antiproteinurický účinek a zpomalit progresi renální insuficience. O studiích s finerenonem u diabetické populace hovořil na 25. kongresu o ateroskleróze prof. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D., z III. Interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Již dříve publikovaná sesterská studie FIDELIO-DKD srovnávala finerenon s placebem u pacientů s pokročilejším diabetickým onemocněním ledvin – DKD (Bakris et al. 2019). Sledováno bylo téměř 6000 pacientů průměrného věku 66 let, 70 % tvořili muži. Diabetes u těchto pacientů trval déle než 16 let a jeho kompenzace, stejně jako kontrola krevního tlaku, byla uspokojivá. Průměrná odhadovaná glomeruální filtrace (eGFR) pacientů byla 44 ml/min. Primárním cílem byl trvalý pokles eGFR o 40 % nebo více proti vstupní hodnotě, nebo selhání ledvin, nebo smrt z renálních příčin. Ukázalo se, že finerenon významně zpomalil progresi pokročilého chronického onemocnění ledvin (CKD) o 18 % u pacientů s diabetem 2. typu, a to bez ohledu na léčbu glifloziny nebo agonisty GLP-1 receptoru.

Profesor Prázný připomněl, že studie FIDELIO byla více zaměřena na renální cíle a KV cíle byly u ní sekundární, zatímco v recentní studii FIGARO -DKD (Pitt et al. NEJM 2021) byly sledovány právě KV příhody u diabetiků s CKD. Sekundární cíle pak byly zaměřeny na ledviny. Do sledování autoři zařadili pacienty se zachovalou funkcí ledvin a vyšší proteinurií. Celkem bylo randomizováno 7400 pacientů, medián sledování činil 3,4 roku. Pacienti měli eGFR > 25 ml/min a také museli být aspoň měsíc na maximálně tolerovaných dávkách inhibitoru RAAS. Kalium v séru mohlo být max. do 4,8 mmol/l a UACR ≥ 30 - ≤ 5000 mg/g. Vyloučeni ze studie byli pacienti se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí s NYHA II-IV a nemocní také nesměli mít nekontrolovanou arteriální hypertenzi. Primárním složeným cílem studie byla KV mortalita, nefatální IM, nefatální CMP nebo hospitalizace pro srdeční selhání (HF). Renální cíl zahrnoval renální selhání, úmrtí z renálních příčin a pokles eGFR jednak o více než 40 % a jednak o více než 57 %. Průměrný věk pacientů byl 64 let, 69 % populace tvořili muži, průměrné trvání diabetu bylo 14,5 roku a anamnézu KV onemocnění mělo 45 % pacientů. Všichni užívali inhibitor RAAS, 71 % mělo statiny a skoro 50 % betablokátory, kalciové blokátory nebo diuretikum. Jen asi 8 % nemocných užívalo glifloziny nebo agonisty GLP-1 receptoru. Více než 60 % pacientů mělo zachovalou filtrační funkci ledvin (průměr eGFR byl 68 ml/min).

Studie ukázala, že finerenon snížil ve srovnání s placebem riziko KV příhod o 13 %. Jak zdůraznil prof. Prázný, nůžky se mezi oběma skupinami začaly rozevírat zhruba po šestém měsíci léčby. Na dosažení KV cíle se nejvíc podílelo snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání.

Co se týče renálních cílů, pokud se použila hodnota redukce eGFR o 57 %, ukázalo se, že finerenon dosáhl snížení renálního ukazatele, a to o 20 %, což bylo statisticky velmi významné.

Nežádoucí účinky léčby byly obecně srovnatelné s placebem. Ve skupině léčené finerenonem byl zjištěn zvýšený výskyt hyperkalemie, ale nebyl klinicky významný.

Lze shrnout, že finerenon ve srovnání s placebem snížil riziko KV komplikací a progrese renálního selhání v celém spektru CKD. Podstatné je i to, že přínos finerenonu na KV cíle byl konzistentní napříč kategoriemi eGFR a UACR, což naznačuje uplatnění finerenonu již v časných stadiích onemocnění ledvin u pacientů s diabetem 2. typu.

Pacienti po onkologické léčbě a riziko metabolického syndromu a dyslipidemie

Chemoterapie a radioterapie patří k nejvyužívanějším metodám léčby u mnoha typů malignit. Velmi dobré výsledky jsou však vykoupeny neblahým vlivem na cévní systém. Na porušenou funkci endotelu dále navazují klinické důsledky metabolických komplikací, které úzce korelují s inzulinovou rezistencí, hypotyreózou a hypogonadismem po radioterapii. Onkologická léčba sama o sobě představuje jeden z dalších nezávislých faktorů, který zvyšuje riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin na podkladě aterosklerózy.

Jak na virtuálním 25. kongresu o ateroskleróze v prosinci loňského roku upozornil prof. MUDr. Pavel Kraml, Ph.D., z Interní kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, v prvním roce po ukončení onkologické léčby je průměrná standardizovaná mortalita zhruba 2–5krát vyšší než u zdravé populace. Klesá po prvním roce, ale od desátého roku kardiovaskulární (KV) riziko opět narůstá (Sturgeon KM, et al., Eur Heart J 2019).

Prevalence metabolického syndromu je vyšší u některých typů nádorů

Studie publikovaná v Critical Reviews in Oncology/Hematology v roce 2016 potvrzuje, že predispozice k manifestaci metabolického syndromu (MS) jsou typicky vyšší u některých onkologických onemocnění. Příkladem může být karcinom prostaty, kde poměr rizika (OR) dosahuje hodnot 4,58 (1,41–14,86). Dále jsou to testikulární tumory, akutní lymfoblastická leukemie a jakákoliv blíže nespecifikovatelná malignita v dětství (OR 1,3 následně po celý život). „Klinické důsledky lze lehce vyvodit díky přímému vlivu záření na specifické lokality. Radioterapie cílená na oblast hlavy se promítne do změn v sekreci adenohypofyzárních hormonů, které svou kaskádou a mechanismem negativní zpětné vazby řídí vyplavování dalších substancí na periferii. Nejstěžejnějším problémem se stává centrální hypogonadismus zapříčiňující nárůst tělesné hmotnosti a obezity. Nicméně v kombinaci s centrální hypotyreózou a sníženým vyplavováním TSH je odpověď v podobě inzulinové rezistence umocněna současně nastupující dyslipidemií. Logicky nám tak vznikají hned tři klíčové rizikové faktory pro manifestaci metabolického syndromu v plném rozsahu,“ popsal prof. Kraml. Podobné patofyziologické konsekvence vzniknou při lokálním ozařování štítné žlázy a při radioterapii celkové. „Diskutabilní může být i zánět v tukové tkáni, který je, jak známo, metabolicky aktivní a produkuje prozánětlivé působky,” dodal prof. Kraml s tím, že volné kyslíkové radikály (ROS), vznikající právě při kompletní radiaci, přímo ovlivňují prozánětlivou konverzi makrofágů M1 a navozují inzulinovou rezistenci.

Incidence diabetu 2. typu rapidně roste v závislosti na kumulativních dávkách radioterapie. Křivka rizika vzniku diabetu v závislosti na dávce záření o výši 10–35 Gy absorbované organismem se nijak výrazně neliší od kontrolního souboru. Mnohem strmější růst rizika ale pozorujeme při dávce od 36 Gy (van Nimwegen FA, et al., J Clin Oncol 2014).

Inzulinová rezistence je častým nežádoucím účinkem chemoterapie

Chemoterapeutická léčba také není bez viny a konkrétní chemoterapeutika, jako jsou cisplatina, alkylační činidla, antracyklin, kamptotecin či etoposid, mimo jiné výrazně poškozují mitochondrický aparát buněk. V důsledku přesáhnutí metabolických kapacit je oxidační stres těchto bioorganel vyšší a opět dochází ke zvýšené produkci ROS a k jejich sníženému odbourávání antioxidačními enzymy. Aktivace makrofágů s produkcí prozánětlivých substancí v čele s interleukinem 1 (IL-1) a tumor nekrotizujícím faktorem alfa (TNFα) je jedním z hlavních patofyziologických mechanismů, které stojí za navozením inzulinové rezistence a dyslipidemie v periferních tkáních. Kapecitabin naopak snižuje transport VLDL (lipoproteiny o velmi nízké hustotě) částic z jater a je příčinou inzulinové rezistence a steatózy (Critical Reviews in Oncology/Hematology 2016).

Substituce androgenů je lékem první volby u mužů s karcinomem prostaty, avšak nepříznivě ovlivňuje krevní lipidy (zvyšuje hodnoty TG a LDL-C). Inhibitory aromatáz a agonistů GnRH (gonadotropin-releasing hormonu) zhoršují inzulinovou senzitivitu převážně na periferii, kdežto tamoxifen takto působí na centrální úrovni. Případy metabolického syndromu a inzulinové rezistence byly popsány i u pacientů s alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk. Lze uvažovat o tom, že tyto klinické důsledky má i léčba kortikoidy, která, jak je obecně známo, má imunosupresivní účinky. Předmětem diskuse nadále zůstává i hypotéza možné reakce graft vs. host disease (reakce štěpu proti hostiteli), která v lidském organismu navozuje zánětlivý stav (Engelhardt BC, et al., Biology of Bone Marrow Transplantation 2019).

Studie SLATE – lipidový profil po vyléčení Hodgkinova lymfomu

Z databáze Hematologicko-onkologické kliniky 2. LF UK a FN Motol v Praze bylo vybráno a následně vyšetřeno celkem 80 pacientů s vyléčeným Hodgkinovým lymfomem (HL), jejichž medián přežití byl 18 let a doba po ukončení léčby v rozmezí 10 až 27 let. Kontrolní soubor čítal zhruba stejný počet probandů. U všech pacientů proběhly všechny cykly chemoterapie a radioterapie s iniciačními dávkami maximálně 40 Gy. U refrakterních forem HL byla dávka navýšena až na 70 Gy. Základní charakteristikou studie SLATE byla neuniformita, probandi se lišili věkem, pohlavím, antropometrickými parametry nebo hodnotami krevního tlaku. Kombinovaná hyperlipidemie byla častým jevem u pacientů s úspěšně vyléčeným HL, a to s incidencí třikrát vyšší než v kontrolním souboru. Významně zvýšený byl výskyt izolované hypercholesterolemie, avšak bez rozdílu zůstala hypertriglyceridemie izolovaná. Změny v metabolismu glukózy byly též předpokládané. Inzulinemie nalačno, včetně kvalitativního indexu inzulinové rezistence HOMA-IR, byly v porovnání s kontrolou vyšší, avšak změny v ranních hodnotách plazmatické glukózy nebyly nikterak významné.

Hypolipidemika se v průběhu onkologické léčby nadále užívají

„Hodnoty plazmatických lipidů je nutné znát ještě před zahájením léčby a následně pravidelně kontrolovat s měsíční frekvencí. Za dobrou kompenzaci se považují koncentrace LDL cholesterolu pod 1,8 mmol/l,“ upozornil prof. Kraml. Statiny v léčbě dyslipidemie jsou nejen kardioprotektivní, ale ukazuje se, že mají i antitumorózní účinek u některých typů nádorů, jako je karcinom prostaty, prsu či tlustého střeva. Jak ujistil prof. Kraml, ezetimib, fibráty i inhibitory PCSK9 nadále patří mezi bezpečná farmaka, která je vhodné užívat i v době paralelně probíhající chemoterapie. Při léčbě cyklosporinem A je žádoucí pravidelná kontrola jaterních parametrů, svalových enzymů a renálních funkcí.

Jak potvrdil prof. Kraml, odborníci se shodují na tom, že pravidelné kontroly glykemie jsou žádoucí a udržení hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) pod 65 mmol/mol je předpokladem pro dobře kompenzovaný diabetes. V potaz musejí vzít lékaři i fakt, že vliv na zvyšování hodnot krevního cukru byl potvrzen u kortikoidů, antiandrogenů, 5-fluorouracilu, rapamycinu, nilotinibu či platiny, které jsou v onkologii často používány. Zlatým standardem léčby diabetu 2. typu zůstává metformin, agonisté GLP-1 (glucagon-like peptide 1) a glifloziny, které ovlivňují zejména inzulinovou rezistenci. Stejně tak korekce hypertenze stojí na pravidelných týdenních kontrolách krevního tlaku s nutností nevysazovat inhibitory ACE, sartany či kalciové blokátory (s výjimkou verapamilu a diltiazemu, jejichž indikaci je vhodné se u onkologických pacientů vyhnout).

Vzniknou doporučené postupy pro onkologické pacienty 

Obecně vzato, onkologická léčba má agresivní charakter a má mnoho nežádoucích účinků. Pacienti se dostávají do vysokého až velmi vysokého KV rizika. Časné zhodnocení rizika dle tabulek SCORE 2 může snížit klinické dopady onkologické léčby. Preventivní opatření ruku v ruce s úpravou životního stylu jsou krokem číslo jedna. Preference kardioprotektivní a kaloricky vyvážené stravy založené na kvalitních surovinách, pravidelná fyzická aktivita, zanechání kouření a zanechání konzumace alkoholu riziko snižují. Po komplexním zhodnocení stavu pacienta by měla být zvolena individuální léčba cílená nejen na hlavní onemocnění, ale i na přidružený diabetes, dyslipidemii a hypertenzi. Onkologové mají v rukou volbu individualizované chemoterapie či snížení radiační zátěže. „Předmětem zájmu je nyní vypracování guidelines pro přesný postup hodnocení kardiovaskulárních rizikových faktorů u onkologických pacientů,“ uzavřel prof. Kraml.

redakce MEDICAL TRIBUNE CZ

Kardiovaskulární komorbidity u atopické dermatitidy

Mezi odbornou veřejností se teprve začíná hovořit o kardiovaskulárních komorbiditách pacientů s atopickou dermatitidou a také data k této problematice teprve postupně vznikají. Asociace mezi atopickou dermatitidou a kardiovaskulárními onemocněními je jednak nepřímá, daná kardiovaskulárními rizikovými faktory, jimiž pacienti s atopickou dermatitidou trpí, a jednak přímá, v důsledku imunitní dysregulace a systémového zánětu.

Hostem mezioborové sekce na 25. kongresu o ateroskleróze byla Česká dermatovenerologická společnost ČLS JEP, která si připravila hned tři zajímavá sdělení, a to o kardiovaskulárním riziku pacientů s psoriázou, vlivu biologické léčby psoriázy na systémový zánět a do třetice o vzájemných vztazích mezi atopickou dermatitidou a kardiovaskulárními onemocněními.

MUDr. Iva Karlová z Kliniky chorob kožních a pohlavních LF UP a FN Olomouc hned v úvodu poznamenala, že kardiovaskulární (KV) komorbidity pacientů s atopickou dermatitidou jsou poměrně nově skloňovaným tématem a potřebná evidence se teprve formuje.

Atopická dermatitida (AD) je chronická zánětlivá dermatóza, která vzniká působením zevních vlivů na geneticky disponovanou kůži – jedná se o geneticky podmíněnou dysfunkci kožní bariéry a imunologickou dysbalanci. Celoživotní prevalence AD se pohybuje v rozmezí 10–20 % v rozvinutých zemích a lze říci, že stále stoupá.

„Dysfunkční kožní bariéra atopiků umožňuje vstup exogenním alergenům, iritanciím a mikroorganismům a výsledkem je kožní onemocnění. Jak už bylo řečeno, dysfunkce kožní bariéry je dána geneticky, přesněji řečeno mutací genů pro filaggrin, involukrin a lorikrin. V důsledku mutací dochází u pacientů k poruše zrání keratinocytů a změně integrity kožní bariéry. Nastává zvýšená transepidermální ztráta vody, porucha hydratace a reparace kůže a objevuje se pohotovost k nespecifickému zánětu,“ popsala MUDr. Karlová. Dějí se ale i další patofyziologické změny: mění se profil spektra intercelulárních lipidů, takzvaných ceramidů, dochází k vyšší apoptóze keratinocytů a stoupá koncentrace proteáz, které rozrušují mezibuněčná spojení – důsledkem je přesušená a olupující se kůže. Z hlediska imunologické dysbalance je vychýlena odpověď k Th2 a následkem toho dochází ke zvýšené produkci cytokinů Th2 (u akutní i chronické AD) a Th1 (u chronické AD). Odchylky ve funkci Langerhansových buněk, tvořících thymický stromální lymfopoetin (TSLP-Thymic Stroma Lymfoprotein), vedou k aktivaci a stimulaci dalších zánětlivých buněk. Snížení tzv. defenzinů (antimikrobiálních peptidů) znamená vyšší náchylnost k bakteriální kolonizaci, bakteriálním a virovým infekcím.

Hlavním subjektivním příznakem AD je intenzivní pruritus, akutními projevy jsou pak erytém, výsev papul, exkoriace, macerace a olupování kůže. Mezi chronické projevy AD patří tzv. lichenifikace (zhrubění, přesušení kůže). Predilekční místa AD jsou flexorové plochy končetin (zápěstí, loketní jamky, zákolenní jamky) a také obličej, krk a horní partie hrudníku. „U pacientů s atopickou dermatitidou se rovněž vyskytuje paradoxní reakce na podráždění, bílý dermografismus, tedy probělení místo zčervenání,“ doplnila MUDr. Karlová. Atopická dermatitida má často intermitentní průběh, kdy stadia remise střídají fáze exacerbace onemocnění.

Vliv AD na kvalitu života je značný

Subjektivní příznaky AD a její klinický obraz mají významný vliv na každodenní život pacientů, na jejich denní aktivity včetně spánku, na sociální kontakty, pracovní produktivitu a různá životní rozhodnutí. Kvalita života pacientů s AD je velmi snížena, trpí narušením spánku a opakovanými infekcemi. „Zhruba 43 procent dospělých se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou má deprese nebo úzkosti. Atopici mají také o 33 procent vyšší riziko vzniku jiných zatěžujících atopických onemocnění, jako jsou astma a alergická rýma. Celkově až 76 procent dospělých pacientů trpí nejméně jednou atopickou komorbiditou,“ konstatovala MUDr. Karlová.

Jak AD ovlivňuje KV systém? Bylo již řečeno, že intenzivní pruritus chronicky narušuje spánek. Je doloženo, že atopici s poruchami spánku, jako jsou nemožnost usnout, časté procitnutí, únava a ospalost během dne, mají vyšší riziko rozvoje KV onemocnění než atopici bez těchto potíží (Brunner P et al. J Investigat Derm 2017). Nezanedbatelný vliv na KV morbiditu má také omezení fyzické aktivity atopiků kvůli riziku zapocení, jež zhoršuje jejich základní onemocnění, a často přítomný dlouhodobý stres. „Snížená kvalita života pacienty s atopickou dermatitidou častěji vede ke kouření a vyšší konzumaci alkoholu. Víme také, že atopici začínají s kouřením v mladším věku než běžná populace. Poslední studie poukazují i na asociaci mezi atopickou dermatitidou a zvýšením body-mass indexu u dětí, adolescentů i dospělých,“ vyzdvihla MUDr. Karlová a doplnila, že u nemocných s AD je dokumentován rovněž statisticky významně vyšší výskyt hypertenze (na jejímž vzniku se může podílet i systémová terapie AD, jako je cyklosporin a systémové kortikoidy), diabetu 2. typu a hypercholesterolemie.

Na AD je stále více nahlíženo jako na chronický systémový zánět, protože je přítomna zvýšená aktivita Th1 a následně elevace zánětlivých markerů Th1 (IFN gama, TNF beta, CXCL9) a Th17 (CCL20). U atopické dermatitidy je rovněž zvýšena aktivita Th2, Th1 a Th1/Th17/Th22 a jejich cytokinů. Pouze u pacientů s AD, a nikoli psoriázou, byla zjištěna signifikantní elevace markerů aterosklerózy a angiogeneze a také elevace mediátorů aterosklerózy v séru. Tyto markery korelovaly se závažností AD měřenou skórovacím systémem SCORAD (Brunner P et al. Sci Rep 2017).

Lze tedy shrnout, že vztah mezi AD a KV onemocněními je jednak nepřímý (v důsledku rizikových faktorů, jako jsou vyšší BMI, stres, kouření, konzumace alkoholu, nedostatek fyzické aktivity a spánku) a jednak přímý (v důsledku imunitní dysregulace a systémového zánětu). „Prevalence kardiovaskulárních onemocnění je přesto u pacientů s atopickou dermatitidou nižší než u pacientů s psoriázou. Na druhou stranu dokumentujeme pozitivní korelaci mezi rizikem srdečně-cévních chorob a závažností atopické dermatitidy. Recentní analýza třiceti studií naznačila, že atopická dermatitida může být rizikovým faktorem pro rozvoj ICHS a infarktu myokardu,“ informovala MUDr. Karlová.

Asi 10 % pacientů s AD v dospělosti potřebuje systémovou léčbu – k systémové konvenční léčbě těžké formy AD patří cyklosporin A, který může mít nežádoucí účinky jako infekce, hypertenze a nefrotoxicita, a proto je pacientům podáván po dobu maximálně dvou let, a dále systémové kortikosteroidy a další imunosupresiva. Novou naději představuje pro pacienty s AD biologická léčba. K dispozici už je dupilumab, humánní monoklonální protilátka monoklonální protilátka proti alfa podjednotce receptoru pro interleukin 4 (IL-4) inhibující signální dráhu IL-4/IL-13. Dupilumab působí na IL4 a IL13, které přispívají k dysfunkci epidermální bariéry a zánětu vyvolanému Th2. Výsledkem je výrazné zlepšení kožních lézí, pruritu a významné zlepšení kvality života. Léčba dupilumabem má přitom dobrou tolerabilitu a bezpečnostní profil (Megna M et al. Dermatol Ther 2017). Na obzoru jsou další nové možnosti celkové terapie –anti IL13 (tralokinumab, lebrikizumab), anti IL5 (mepolizumab), anti IL31 (upadacitinib) a malé molekuly (selektivní inhibitory JAK1 abrocitinib a upadacitinib a inhibitor JAK1 a JAK2 baricitinib).

redakce MEDICAL TRIBUNE CZ