SOUHRN

Autor se zabývá problematikou možných mechanismů kardiovaskulární protektivity pioglitazonu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Ovlivnění kardiovaskulárního rizika pioglitazonem ukazuje na studii PROactive. Výsledky porovnává s novými KV studiemi antidiabetik a ukazuje také výsledky desetileté observace pacientů po skončení studie PROactive.

Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu, pioglitazon, kardiovaskulární riziko, studie PROactive

SUMMARY

Author discuss mechanisms involved in cardiovascular protective effect of pioglitazone in patients with diabetes mellitus, type 2. The trial PROactive in relationship of influence of pioglitazone on cardiovascular risks is especially discussed. The results are compared with CV trials of new antidiabetics and there are also presented results of ten-year observational follow-up of PROactive.

Key words: type 2. diabetes mellitus, pioglitazon, cardiovascular risk, trial PROactive

Diabetes mellitus 2. typu představuje velmi závažný medicínský problém především s ohledem na skutečnost, že výskyt tohoto onemocnění se celosvětově výrazně zvyšuje. Pro představu se počet nemocných podle autorů Wilda a spol.¹ ze 135 milionů v roce 1995 zvýší do roku 2025 na 300 milionů. Makrovaskulární komplikace, jmenovitě postižení koronárních cév, cerebrovaskulární postižení i periferní cévní onemocnění, jsou příčinou více než 50% mortality diabetiků.^2,3 Relativní riziko úmrtí na ischemickou chorobu srdeční je 1,5–2,5krát vyšší u muže-diabetika a čtyřikrát vyšší u ženy-diabetičky než u nediabetiků. Diabetes mellitus vede ke ztrátě přirozené ochrany žen z hlediska kardiovaskulárního onemocnění.⁴ Z hlediska patogenetického má na této skutečnosti podíl celá řada faktorů. Svoji roli hrají hyperglykemie a inzulinová rezistence a uplatňuje se i oxidační stres jak cestou zvýšené tvorby reaktivních forem kyslíku, tak také zatížení karbonyly. Pokročilé produkty glykace (AGE) se potom jako příčina cévních změn při diabetes mellitus realizují jednak aktivací nukleárního faktoru ?B (NF?B), jednak aktivací zánětlivých cytokinů. Dále se na cévních změnách u diabetes mellitus podílejí změny v lipidovém metabolismu, prokoagulační a antifibrinolytický stav charakterizovaný zvýšením koncentrace fibrinogenu, zvýšením koncentrace inhibitoru tkáňového aktivátoru plasminogenu (PAI1) a zvýšenou aktivitou destiček. Známý je podíl hypertenze, endoteliální dysfunkce, strukturálních a funkčních změn myokardu ve smyslu diabetické kardiomyopatie, ale i dalších metabolických a hormonálních faktorů a také kardiovaskulární autonomní neuropatie. Podíl ovšem může mít i antidiabetická terapie. V minulosti nebyla ze strany lékových agentur (FDA, EMEA) poptávka po průkazu bezpečnosti léků z kardiovaskulárního hlediska, přesto pioglitazon takovou studii měl. Dnes je nutné u všech nových antidiabetik studie na KV bezpečnost provádět. K dispozici jsou už tři studie s antidiabetiky, která jsou u nás běžně používána a u kterých byla kromě bezpečnosti (noninferiorita) v primárním cíli prokázána i protektivita (superiorita). Jedná se – v časovém pořadí, jak to bylo prokázáno – o empagliflozin, liraglutid a kanagliflozin.

MECHANISMUS ÚČINKU PIOGLITAZONU

Pioglitazon patří mezi léky ovlivňující inzulinovou rezistenci. Kromě schopnosti ovlivnit glykemii má samozřejmě také potenciál ovlivnit i další projevy inzulinové rezistence, a to jak klinické (hypertenze), tak i laboratorní (lipidogram, změny koagulace apod.). Kromě toho úpravou glykemie a lipidového profilu pozitivně ovlivňuje i sekreční schopnost inzulinu betabuňkami (odstranění glukotoxicity a lipotoxicity). V současné době je jediným zástupcem thiazolidindionů používaným v praxi. Používá se od roku 1999, takže zkušenosti s touto léčbou jsou již téměř dvacetileté. Účinek pioglitazonu spočívá ve stimulaci jaderných receptorů PPAR?.⁵ Působí na jadernou DNA a ovlivňuje transkripci řady genů kódujících enzymy a další látky s významnými metabolickými účinky. Hlavním místem jeho účinku je tuková tkáň, kde je také nejvyšší koncentrace receptorů PPAR?. Zde ovlivňuje diferenciaci adipocytů, má vliv na genovou expresi v adipocytech, ovlivňuje sekreci adipocytárních hormonů, čímž moduluje inzulinovou senzitivitu ve svalové a jaterní tkáni. Vedle toho snižuje množství cirkulujících mastných kyselin v důsledku zvýšeného ukládání lipidů v tukové tkáni. Vede k redistribuci lipidů ze svalové tkáně a jater do tukové tkáně, a tím také nepřímo zvyšuje inzulinovou senzitivitu. V neposlední řadě má i pankreatický účinek spočívající jednak v ochraně betabuněk (antiapoptotický) a jednak v celkově protektivním vlivu. Kromě toho pomáhá v redistribuci lipidů z pankreatu do tukové tkáně a má i antioxidační účinek.

Nebudeme se zde zabývat postavením pioglitazonu v prevenci a léčbě diabetes mellitus 2. typu, místo toho ukážeme možné mechanismy kardiovaskulární ochrany pioglitazonem a výsledky studie PROactive. Naopak mezi nepříznivé projevy z kardiovaskulárního hlediska patří retence tekutin,6 která často upozorňuje na preexistující srdeční selhání a podílí se na vzestupu hmotnosti. Proto je třeba věnovat velkou pozornost využití pioglitazonu u nemocných s případným chronickým srdečním selháním. Ti se mohou i ve stabilizovaném a klinicky asymptomatickém stavu stát pod vlivem této terapie výrazně dekompenzovanými a mohou se u nich klinicky manifestovat otoky a dušnost. U kardiaků je proto lépe pioglitazon podávat až se znalostí echokardiografického nálezu, při potvrzení normální systolické funkce levé komory a normální ejekční frakce levé komory, anebo při negativní anamnéze srdečního selhání postupovat opatrně (tj. podat malou dávku za monitorace klinických příznaků retence tekutin u poučeného nemocného).

Mezi potenciální mechanismy, které vedou ke kardiovaskulárním přínosům pioglitazonu, patří zlepšení inzulinové senzitivity a redukce hyperinzulinemie, dále snížení glykemie a ovlivnění aterogenního lipidového profilu. Otázkou je, zda právě ovlivnění koncentrace HDL cholesterolu pioglitazonem je klíčem k jeho antiaterogennímu účinku. Pioglitazon ovlivňuje i některé ukazatele zánětu a aterosklerózy. Mechanismy kardiovaskulární protekce pioglitazonem jsou uvedeny v tabulce 1. Inzulinová rezistence je spojena s akcelerací aterosklerózy a představuje rizikový marker pro infarkt myokardu i cévní mozkovou příhodu.⁷ Při inzulinové rezistenci je metabolický, protizánětlivý a antiaterogenní účinek inzulinu porušen cestou kinázy PI3 ve většině tkání včetně endoteliálních buněk, hladkých svalových buněk v cévní stěně a makrofágů. Dochází naopak k aktivaci kinázy MAP s prozánětlivým účinkem. Pioglitazon snižuje glykemii, což vede podle výsledků studií UKPDS i ADVANCE ke snížení rizika mikrovaskulárních komplikací.^8,9 Vliv snížení glykemie na kardiovaskulární mortalitu prokázala až desetiletá observace nemocných, kteří byli původně sledováni ve studii UKPDS.¹⁰ Ti, kteří byli ve studii UKPDS lépe kompenzováni, měli v průběhu dalšího sledování nižší kardiovaskulární mortalitu. Dalším potenciálním mechanismem je vliv pioglitazonu na lipidový profil – jeho užívání zvyšuje koncentraci HDL cholesterolu.¹¹ Tento účinek stojí také za pomalejší progresí intimomediální tloušťky karotid, jež byla pro pioglitazon prokázána.¹² Pioglitazon snižuje také koncentraci triglyceridů a v neposlední řadě snižuje i koncentraci volných mastných kyselin. Přitom zvýšená koncentrace volných mastných kyselin vede k prozánětlivé a proaterogenní aktivaci jednak cestou nukleárního faktoru ?B, jednak prostřednictvím cytokinů. Pioglitazon prokazatelně ovlivňuje i celou řadu dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů. Zvyšuje adiponektin, snižuje koncentraci C-reaktivního proteinu, MMP9 (markeru nestability sklerotických plátů), PAI1 a také tumor nekrotizujícího faktoru ? (TNF?). Pioglitazon má i další kardioprotektivní účinky. Podle studie PIRAMID¹³ zlepšuje diastolickou funkci a poddajnost a také zvyšuje využití glukózy myokardem. Potenciální neuroprotektivní účinky pioglitazonu byly prokázány ve studii IRIS¹⁴ zaměřené na úpravu funkčního stavu po cévní mozkové příhodě u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

STUDIE PROACTIVE

Jednou věcí je skutečnost, že pioglitazon dokáže příznivě ovlivnit řadu rizikových kardiovaskulárních faktorů, ale daleko podstatnější je průkaz, že tato ovlivnění snižují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu u nemocných s diabetes mellitus 2. typu. K tomu jsou zapotřebí výsledky morbiditněmortalitní studie. Studie týkající se užívání pioglitazonu existuje pod akronymem PROactive.¹⁵ Jde o prospektivní, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, která byla provedena v 19 evropských zemích (také v České republice). Jejím cílem bylo zjistit, zda pioglitazon snižuje riziko mortality a kardiovaskulární morbidity u vysoce rizikové populace diabetiků 2. typu, tedy takové, která měla v anamnéze již prodělanou kardiovaskulární příhodu. Pioglitazon nebo placebo byly v terapii diabetes mellitus 2. typu přidány k jakékoli stávající léčbě diabetu včetně inzulinové terapie. Titrace pioglitazonu v aktivně léčené skupině probíhala od počáteční dávky 15 mg/den do maximální dávky 45 mg/den. Průměrná doba sledování byla 34,5 měsíce a během ní dospěla do maximální dávky většina pacientů (93 %). Oba srovnávané soubory se nelišily v základních charakteristikách, jak ukazuje tabulka 2, ani v zastoupení postižení jednotlivými kardiovaskulárními příhodami v anamnéze, jak ukazuje tabulka 3. Nebyly rovněž žádné rozdíly mezi oběma skupinami v podávané antihyperglykemické, antiagregační, hypolipidemické a souběžné kardiovaskulární léčbě.

Primární sledovaný cílový ukazatel byl kombinovaný – zahrnoval celkovou mortalitu, nefatální infarkty myokardu (včetně tichého infarktu myokardu), cévní mozkové příhody, akutní koronární syndrom, intervenční zákrok na koronárních tepnách (bypass nebo angioplastiku), amputace dolní končetiny nad kotníkem a revaskularizační zákroky na dolních končetinách. Primární cílový ukazatel byl naplněn, jestliže pacient dospěl k první příhodě obsažené v tomto výsledném ukazateli. Předem definovaný hlavní sekundární cílový ukazatel zahrnoval úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální infarkt myokardu (kromě tichého infarktu myokardu) a cévní mozkovou příhodu. Z 5 602 vyšetřených pacientů bylo randomizováno 5 238, z nich 2 605 k léčbě pioglitazonem a 2 633 k podávání placeba. Ze sledování se ztratil jeden pacient z každé skupiny, za dobu trvání studie zemřelo 177 pacientů v aktivně léčené skupině a 186 pacientů ve skupině kontrolní. Studii dokončilo 2 427 pacientů léčených pioglitazonem, z nich 427 předčasně (z důvodů nežádoucích účinků léčby 235, z důvodu odejmutí informovaného souhlasu 149 a z jiných příčin 43), a 2 446 pacientů užívajících placebo, z nich 438 předčasně (z důvodu nežádoucích účinků 202, z důvodu odnětí informovaného souhlasu 167 a z jiných příčin 69). A jaké byly výsledky? V rámci primárního cílového ukazatele sice došlo ke snížení rizika, ale výsledek nebyl statisticky významný. Pro hlavní sekundární cílový ukazatel (mortalita, infarkt myokardu s výjimkou němého infarktu myokardu a cévní mozková příhoda) pioglitazon prokázal statisticky významné snížení tohoto rizika (obr. 1).

Ještě lépe pak pro pioglitazon dopadly subanalýzy pacientů po cévní mozkové příhodě,¹⁶ jak ukazuje obrázek 2, a po infarktu myokardu,¹⁷ které dokumentuje obrázek 3. Analýza podskupiny pacientů po cévní mozkové příhodě po šesti měsících či déle ve studii PROactive zahrnovala celkem 984 pacientů (18,8 %): z nich bylo 486 ve skupině s pioglitazonem a 498 ve skupině s placebem. Přitom nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi těmito dvěma skupinami nemocných v následujících vstupních hodnotách: antihypertenzní léčbě, antiagregační léčbě, v podávání hypolipidemik, v souběžné kardiovaskulární léčbě, v pohlaví, věku, v době trvání diabetes mellitus 2. typu, v BMI, kouření, v koncentracích HbA_1c, v hodnotách systolického i diastolického krevního tlaku ani v anamnéze hypertenze a mikrovaskulárních komplikací. Také obě podskupiny pacientů po infarktu myokardu byly v uvedených kritériích zcela srovnatelné. Jednalo se celkem o 2 445 pacientů ze studie PROactive (46,7 %), kteří byli po IM šest měsíců či déle. Z nich bylo 1 230 ve skupině s pioglitazonem a 1 215 v placebové skupině.

METABOLICKÉ ZMĚNY DOSAŽENÉ VE STUDII PROACTIVE

Kompenzace diabetu byla ve skupině pacientů léčených pioglitazonem statisticky významně lepší, průměrná koncentrace HbA_1c byla nižší přibližně o 5 mmol/mol (při poslední kontrole byla 70 vs. 76 mmol/mol; p < 0,0001), i když ve snaze o dosažení optimální kompenzace bylo v placebové skupině více pacientů léčených metforminem a inzulinem. V placebové skupině měl dvojnásobný počet pacientů potřebu zahájení inzulinové terapie oproti skupině s pioglitazonem. Terapie pioglitazonem ovlivnila v této studii koncentraci HDL cholesterolu a triglyceridů, zatímco LDL cholesterol ovlivněn nebyl. Koncentrace triglyceridů klesla o 11 % ve skupině léčené pioglitazonem oproti 2 % v placebové větvi (p < 0,0001). Koncentrace HDL cholesterolu se signifikantně (p < 0,0001) zvýšila v pioglitazonové skupině (o 19 %) v porovnání s placebovou (o 10 %). Byl pozorován také významný vliv na krevní tlak, a to v jeho systolické složce, nikoli v diastolické. Tento příznivý vliv pioglitazonu na systolický krevní tlak byl pozorován i přesto, že v placebové skupině byl zaznamenán větší nárůst podávaných antihypertenziv (2,5 %) než ve skupině léčené pioglitazonem (1,4 %).

Ve studii PROactive byla sledována celá řada nežádoucích příhod. Mezi hlavní patřily malignity, srdeční selhání a periferní otoky, hypoglykemie, hospitalizace z důvodu dekompenzace diabetu, kardiovaskulární příhody nezahrnuté v hlavních a sekundárních výsledných ukazatelích, hepatotoxicita a řada dalších. Ve srovnání s placebem nebyl v léčené skupině pozorován vyšší výskyt malignit. Prokázán byl vyšší výskyt srdečního selhání, periferních otoků a přírůstku na hmotnosti ve skupině léčené pioglitazonem ve srovnání s placebem. Signifikantně vyšší byl výskyt srdečního selhání a také srdečního selhání, které si vyžádalo hospitalizaci pacienta, nebyl však rozdíl ve výskytu srdečního selhání, které vedlo k úmrtí pacienta. Ve skupině s pioglitazonem byl prokázán také vyšší výskyt hypoglykemií, zejména při kombinaci pioglitazonu s inzulinem nebo sulfonylureovými přípravky. Nebyl rozdíl ve výskytu hepatotoxicity.

Výsledky studie PROactive neprokázaly zvýšení výskytu kardiovaskulárních příhod při podávání pioglitazonu ve srovnání s placebem. Naopak byl prokázán pozitivní trend ve výskytu sledovaných kardiovaskulárních příhod v sekundární prevenci diabetiků 2. typu léčených pioglitazonem. Primární sledovaný ukazatel sice nepřekročil hranici statistické významnosti, ale v hlavním sekundárním ukazateli již byl signifikantní rozdíl ve prospěch pacientů léčených pioglitazonem. Tento kombinovaný sekundární cíl (mortalita, nefatální infarkt myokardu a nefatální mozková příhoda) ve studii PROactive je zcela shodný s primárním kombinovaným cílem dnes prováděných KV bezpečnostních studií. Z tohoto pohledu jsou výsledky studie PROactive pro pioglitazon velmi podobné 14% snížení primárního cíle p < 0,001 (pro noninferioritu) a P = 0,04 (pro superioritu) ve studii EMPA-REG OUTCOME¹⁸ pro empagliflozin, stejně jako 13% snížení primárního cíle p < 0,001 (pro noninferioritu) a P = 0,01 (pro superioritu) ve studii LEADER¹⁹ pro liraglutid a také stejně jako 14% snížení primárního cíle p < 0,001 (pro noninferioritu) a P = 0,02 (pro superioritu) ve studii CANVAS²⁰ pro kanagliflozin. Dnes jsou k dispozici také výsledky desetileté observace pacientů ze studie PROactive²¹, kterou dokončilo 74 % pacientů pokračujících jako follow-up po studii PROactive. Tato observace neprokázala statistickou významnost ani v primárním, ani v sekundárním cíli. Lze tedy konstatovat, že trend KV benefitu pioglitazonu nepřetrvává v desetileté observaci po ukončení studie PROactive, tak jako nepokračovala léčba pioglitazonem. Studie přinesla cenné výsledky z hlediska sledování malignit, zejména karcinomu močového měchýře a karcinomu prostaty, kde nebyl prokázán podstatný rozdíl (mírný pokles karcinomů močového měchýře a vzestup karcinomu prostaty ve skupině s pioglitazonem).

LITERATURA

1. Wild S, Roglic G, Green A, et al. WHO global prevention of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004;27:1047–1053.

2. Pyorala K, Laakso M, Uusitupa M. Diabetes and aterosclerosis: an epidemiologic view. Diabetes Metab Rev 1987;3: 463–524.

3. Haffner SM, Lehto S. Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart dinase in subject with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229–234.

4. Nathan DM, Meigs J, Singer DE. The epidemiology of cardiovascular dinase in type 2 diabetes mellitus: how sweet it is… or is it? Lancet 1997;350(Suppl 1):4–9.

5. Haluzík M, Svačina Š. Metabolický syndrom a nukleární receptory PPAR. Praha: Grada Publishing, 2005:126 s.

6. European Medicines Agency. European public assessment report for actos, http://www.emeaeuropa.eu/humandocs/Humans/ EPAR/actos/actos.htm (Accessed April 7, 2009).

7. Nigro J, Osman N, Dart AM, Little PJ. Insulin resistence and atherosclerosis. Endocr Rev 2006;26:242–259.

8. UKPDS Group. Intensive bloodglucose kontrol with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patiens with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837–853.

9. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patiens with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560–2572.

10. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10year followup of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577–1589.

11. Betteridge BJ. Effects of pioglitazon on lipid and lipoprotein metabolism. Diabetes Obes Metab 2007;9:640–647.

12. Davidson MH, Meyer PM, Haffner S, et al. Increased highdensity lipoprotein cholesterol predicts the pioglitazonemediated reduction of carotid intimamedia thickness progression in patiens with type 2 diabetes mellitus. Circulation 2008;117:2123–2130.

13. Van der Meer RW, Rijzewijk LJ, de Jong HW, et al. Pioglitazone improves cardiac function and alters myocardial substrate metabolism without cardiac triglyceride accumulation and highenergy phosphate metabolism in patients with wellcontrolled type 2 diabetes mellitus. Circulation 2009;119:2069–2077.

14. Lee J, Reding M. Effects of thiazolidinediones on stroke recovery, a casematched controlled study. Neurochem Res 2007;32:635–638.

15. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the Proactive Study. Lancet 2005;366:1279–1289.

16. Wilcox R, et al. Time to fatal or nonfatal Stroke – Proactive. Stroke 2007;38:865–873.

17. Erdmann E, et al. Time to fatal and nonfatal IM – Proactive. J Am Coll Cardiol 2007;49:1772–1780.

18. Zinman B, Warmer Ch, Lacin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–2128.

19. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375:311–322.

20. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644–657.

21. Erdmann E, Harding S, Lam H, et al. Ten-year observational follow-up of Proactive, a randomized cardiovascular outcomes trial evaluating pioglitazone in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2016;18(3):266–273.