Souhrn

Pioglitazon je perorální antidiabetikum schválené pro klinické použití již v roce 1999. Patří do skupiny inzulinových senzitizérů, významně snižuje inzulinovou rezistenci. Díky svým příznivým metabolickým účinkům má i kardiorenální protektivní efekt, snižuje riziko vzniku srdečního infarktu a mozkové mrtvice, příznivě ovlivňuje jaterní steatózu, zpomaluje vývoj prediabetu do diabetu 2. typu a patrně příznivě zasahuje do deteriorace kognitivních funkcí. Je indikován v monoterapii po selhání metforminu a v dvojkombinaci či trojkombinaci antidiabetik při intenzifikaci antidiabetické farmakoterapie.

Klíčová slova: pioglitazon / inzulinové senzitizéry / algoritmus léčby diabetu 2. typu / kombinace perorálních antidiabetik

Úvod

Aktuální doporučení pro léčbu diabetu 2. typu jsou zpracována a průběžně upravována v mezinárodních^1–4 a národních⁵ doporučených postupech (obr. 1).

Obr. 1 Algoritmus léčby diabetu 2. typu

CKD – chronic kidney disease, chronické onemocnění ledvin; CVD – cardiovascular disease, kardiovaskulární onemocnění; HbA_1C – glykovaný hemoglobin; SS – srdeční selhání; DPP-4i – inhibitory dipeptidyl peptidázy 4; GLP-1 RA – agonisté receptoru pro glukagonu podobný (like) peptid 1; SGLT2i – inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2, glifloziny; SU – sulfonylurea; TZD – thiazolidindiony; AD – antidiabetikum; eGFR – estimated glomerular filtration rate, odhadovaná glomerulární filtrace

Podle citace 5. 

Základním léčebným krokem po zjištění diagnózy diabetu 2. typu je úprava dosavadního životního stylu, tedy stravy a pohybu. Je nutné připomenout, že všechna současná doporučení pro léčbu diabetu zdůrazňují individuální přístup ke každému pacientovi. To znamená i individuální stanovení cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu, lačné a postprandiální glykemie a individuálních cílů korekce dalších rizikových faktorů (hmotnosti, krevního tlaku, lipidů). Většina mladších pacientů bez přítomných komplikací by měla dosáhnout hodnoty glykovaného hemoglobinu nižší než 53 mmol/mol, u ostatních je požadavek benevolentnější. Hned při zjištění diagnózy diabetu je indikován metformin v monoterapii. V případě jeho kontraindikace nebo přetrvávajících nežádoucích účinků je možno jej nahradit pioglitazonem. Pioglitazon zlepšuje indikátory inzulinové senzitivity (snížení inzulinemie nalačno [p = 0,003], HOMA-S index [p = 0,002]) významně a silněji než metformin.⁶

Již dvě desetiletí je známo, že je nutné postupně (u většiny pacientů zhruba po třech až pěti letech, intenzifikovat antidiabetickou léčbu, tedy přidat druhé antidiabetikum.⁷

Víme, že diabetes mellitus je heterogenní onemocnění a volba vhodné farmakologické léčby vyžaduje zvážení mnoha faktorů. V současné době vybíráme další antidiabetikum k metforminu do dvojkombinace, případně trojkombinace z několika možností. Jednou z nich je pioglitazon. Nástup jeho účinku je pozvolný (během dvou týdnů) a plného efektu se zpravidla dosáhne během dvou až tří měsíců. Pioglitazon je vysoce efektivní, bezpečný a prověřený lék. Pacienti významně profitují z jeho klinické efektivity (především vysoká antihyperglykemická účinnost, kardiovaskulární bezpečnost a protektivita, příznivý efekt u nealkoholové jaterní steatózy, případně fibrózy a patrně i příznivé ovlivnění chronického onemocnění ledvin s možností bezpečného využití i u jejich omezené funkce). Nelze opominout výsledek kvalitního rozsáhlého retrospektivního zhodnocení účinku pioglitazonu na kognitivní funkce, které prokázalo, že při použití pioglitazonu se snížilo riziko demence, zejména při používání delším než 20 měsíců a při současné medikaci metforminu.⁸

Je-li pioglitazon indikován správně a léčba pečlivě sledována, nemusíme se obávat jeho možných nežádoucích účinků (zvýšení hmotnosti, srdeční selhání, zlomeniny, makulární edém).⁹

Lebowitz recentně označil diskutovaný možný vztah mírně vyššího rizika pioglitazonu a karcinomu močového měchýře za přízrak provázející tento lék již více než decennium a dnes hodnotí toto riziko na základě pečlivé analýzy dostupných dat jako nesignifikantní.¹⁰

Případná rizika pioglitazonu jsou tedy bohatě vyvážena jeho příznivými účinky.

Pioglitazon

Pioglitazon, který patří do skupiny inzulinových senzitizérů, nemá na rozdíl od druhého zástupce skupiny thiazolidinů – rosiglitazonu – nežádoucí kardiovaskulární účinky a v dlouhodobé prospektivní klinické studii (PROactive) byl naopak prokázán jeho pozitivní kardiovaskulární účinek.^11,12 Pioglitazon tedy na rozdíl od rosiglitazonu nezvyšuje riziko infarktu myokardu.

Mechanismus účinku thiazolidindionů, a tedy i pioglitazonu spočívá primárně v aktivaci specifických nukleárních receptorů známých jako PPAR (tj. receptory aktivované proliferátorem peroxisomů).^13,14 Podobným mechanismem působí rovněž hypolipidemika ze skupiny fibrátů. Tyto látky aktivují podtyp alfa receptorů PPAR, thiazolidindiony podtyp gama receptorů PPAR. Aktivace těchto receptorů ve formě heterodimeru s komplexem kyseliny cis­retinové a retinoidním receptorem ovlivňuje transkripci inzulin­responzivních genů, čímž je v konečném důsledku ovlivněna glukoneogeneze, transport (zvýšená exprese transportního proteinu pro glukózu, GLUT‑4) a utilizace glukózy. Thiazolidindiony podobně jako metformin zlepšují jaterní senzitivitu vůči inzulinu nalačno a zvyšují clearance glukózy. Jejich antiapoptotický účinek na beta buňky pankreatu je vysvětlován přímou aktivací receptorů PPAR a nepřímo ovlivněním lipotoxicity. U nově diagnostikovaných diabetiků 2. typu pioglitazon výrazně zvýšil i koncentrace adiponektinu. Klinický účinek pioglitazonu se projeví snížením inzulinemie nalačno i postprandiálně, snížením koncentrace volných mastných kyselin a cirkulujících triglyceridů a zvýšením koncentrace HDL cholesterolu.

Pioglitazon v algoritmech pro léčbu diabetu 2. typu

Podle nejnovějšího léčebného algoritmu lze pioglitazon podávat jako jediný dnes dostupný thiazolidindion. U vhodných pacientů je účinný jako lék druhé volby v kombinaci s metforminem. Zároveň je indikován v monoterapii u diabetiků, u nichž je metformin kontraindikován nebo není tolerován.

Při použití v monoterapii je pro pacienty prospěšný vzhledem k následujícím vlastnostem:

Je to inzulin senzibilizující látka ve svém účinku metforminu nejbližší.

Ovlivňuje zároveň i sekreci inzulinu, a působí tedy duálně jako například kombinace dvou různých antidiabetik.

Při rozvoji diabetu 2. typu i ve stadiu prediabetu se rozvíjí paralelně porucha sekrece inzulinu i citlivosti na inzulin. Komplexní působení pioglitazonu a jeho účinnost v prevenci rozvoje diabetické poruchy byly doloženy ve studii ACT NOW.¹⁵ To znamená, že pioglitazon má výrazný účinek i u časně diagnostikovaného diabetu 2. typu.

V kombinaci s metforminem má pioglitazon jako antidiabetikum druhé volby následující výhody:

silný antihyperglykemický účinek,

minimální riziko hypoglykemií s možností využití i u pokročilejšího renálního selhání,

příznivý účinek na lipidové spektrum, krevní tlak a kardiovaskulární onemocnění,

účinek na ovulaci u syndromu polycystických ovarií,

minimum lékových interakcí,

možnost kombinace s mnoha dalšími skupinami perorálních antidiabetik a s inzulinem.

Pioglitazon je jediným léčivem, které specificky léčí inzulinovou rezistenci. Příznivé účinky pioglitazonu na kardiovaskulární rizikové faktory spojené s inzulinovou rezistencí jsou dobře zdokumentovány. Podle recentních studií nepředstavuje dnes riziko rakoviny močového měchýře signifikantní problém. Podle nových údajů snižuje léčba pioglitazonem riziko vzniku infarktu myokardu a ischemické cévní mozkové příhody. Nová data týkající se výskytu otoků, městnavého srdečního selhání a fraktur poskytují lékaři jasné vodítko k výběru vhodných pacientů s minimalizací rizik nežádoucích účinků.

Závěr

Pioglitazon si po více než deseti letech používání v klinické praxi uchovává postavení významného perorálního antidiabetika. Z jeho účinků mají prospěch zejména polymorbidní diabetici 2. typu s rizikem hypoglykemií, renálním selháním a vyšším rizikem kardiovaskulárních příhod. Léčivo má poměrně málo kontraindikací. Jeho využití dnes omezuje jeho cena. Tuto nevýhodu může odstranit generická forma pioglitazonu, která umožní jeho širší použití při rozhodování o individuální léčebné strategii konkrétního diabetika 2. typu.

LITERATURA

1. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes – 2020.

2. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2020;43 (Suppl 1):S98–S110. DOI: 10.2337/dc20-S009

3. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care Sep 2018, dci180033; DOI: 10.2337/dci18-0033.

4. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2020;43:487–493. DOI: 10.2337/dci19-0066.

5. Škrha J, Pelikánová T, Prázný M, Kvapil M. Česká diabetologická společnost. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu. Revize ze dne: 31. 5. 2020. https://www.diab.cz/standardy

6. Pavo I, Jermendy G, Varkonyi TT, et al. Effect of Pioglitazone Compared with Metformin on Glycemic Control and Indicators of Insulin Sensitivity in Recently Diagnosed Patients with Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1637–1645. https://doi.org/10.1210/jc.2002-021786.

7. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999;281:2005–2012. doi: 10.1001/jama.281.21.2005. PMID: 10359389.

8. Tseng C-H. Pioglitazone Reduces Dementia Risk in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Retrospective Cohort Analysis. J Clin Med 2018;7:306.

9. Schernthaner G, Currie CJ, Schernthaner G-H. Do We Still Need Pioglitazone for the Treatment of Type 2 Diabetes? A risk-benefit critique in 2013. Diabetes Care 2013;36 (Suppl 2):S155–S161. DOI: 10.2337/dcS13-2031.

10. Lebovitz HE. Thiazolidinediones: the Forgotten Diabetes Medications. Curr Diab Rep 2019;19:151. doi: 10.1007/s11892-019-1270-y. PMID: 31776781; PMCID: PMC6881429.

11. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–1289.

12. Nissen SE, Wolski K. Rosiglitazone revisited: an updated meta‑analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2010;170:1191–1201.

13. Haluzík M, Svačina Š. Metabolický syndrom a nukleární receptory: PPAR. Praha: Grada, 2005.

14. Natali A, Ferrannini E. Effects of metformin and thiazolidinediones on suppression of hepatic glucose production and stimulation of glucose uptake in type 2 diabetes: a systematic review. Diabetologia 2006;49:434–441.

15. DeFronzo R, Banerji M, Bray G, et al. Reduced Insulin Secretion/Insulin Resistance (Diposition) Index is the Primary Determinant of Glucose Intolerance in the Prediabetic State: results from ACT NOW. 68th Scientific Sessions, Oral Presentation, 151, ADA, 2008.