Krevní tlak (TK) přirozeně kolísá v průběhu dne i noci a na jeho zvyšování či snižování se podílí mnoho variabilních faktorů, z nichž je většina závislá na biologických rytmech. Časová perioda, ve které by pacienti mohli užívat pravidelnou medikaci na snížení vysokého TK, se jeví jako potenciální způsob, jak lze léčbu ovlivnit a zefektivnit. Převratem v terapii hypertenze je schopnost ovlivňovat hodnoty během nočních hodin prostřednictvím dlouhodobě působících antihypertenziv. 

Velikou výhodou dlouhodobě působících antihypertenziv, kterou ocení hlavně pacienti, je praktické jednodenní dávkování, což je samo o sobě předpokladem pro lepší adherenci k léčbě. O tom, jaký je prognostický význam monitorace denního a nočního TK, zda vůbec existuje ideální čas pro podávání antihypertenziv a s jakými výsledky přichází nejnovější studie, přednášel prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň v rámci XXI. symposia arteriální hypertenze: současné klinické trendy v Praze.

Fyzická aktivita nejen během noci, střídání světla a tmy, venkovní teplota nebo skladba jídla a termický efekt potravy jsou jedny z mnoha vnějších faktorů, které mají přímý vliv na hodnoty TK. Naopak mezi ty vnitřní, které fungují na bázi pravidelných cyklů, řadíme osu renin-angiotenzin-aldosteron, hormony kortizol, melatonin nebo inzulin. Nesmíme opomenout, že i prostá agregace trombocytů, která má co dočinění s prouděním a viskozitou krve, je proměnlivá v čase a že kondici cév značně snižuje endoteliální dysfunkce či vaskulární rezistence. Během spánku tlak v krevním řečišti fyziologicky klesá, ale pokud se tak dlouhodobě z různých příčin neděje, hovoříme o fenoménu noční hypertenze či tzv. non-dipping efektu. Ten pozorujeme především u závažných klinických stavů. Značně rizikovou skupinou se stávají nejen hypertonici, ale i pacienti trpící autonomní neuropatií, chronickým onemocněním ledvin (CKD) či spánkovou apnoí. Nutno podotknout, že samostatná absence poklesu TK během noci ještě neznamená potvrzení diagnózy, jak ukázaly závěry studie SAMPLE u pacientů s hypertrofií levé srdeční komory na antihypertenzní terapii. Ta v intervalu po třech a 12 měsících srovnávala hodnoty ambulantního monitorování TK a posuzovala reprodukovatelnost non-dipping efektu. U téměř 40 % nemocných byly již při druhém vyšetření naměřeny rozdílné hodnoty poklesu nočního TK.

Hodnoty nočního TK jsou významným prediktorem možných kardiovaskulárních rizik

Čtyři velké evropské studie (Syst-Eur, OvA, APTH a 1Care) dohromady zahrnovaly 3 468 pacientů (z nichž se 61 % léčilo s arteriální hypertenzí), kteří byli kardiology sledováni v průměru 6,5 roku. Analýza probandů byla adjustována na věk, pohlaví, přítomnost diabetu, abúzus kouření, celkovou hodnotu cholesterolu v krevní plazmě či personalizovanou antihypertenzní léčbu. Nasbíraná data denního a nočního TK byla následně zasazena do tzv. Coxova modelu proporcionálních rizik pro regresivní odhad doby přežití. Výsledky byly dle slov prof. Filipovského poněkud překvapivé, jelikož se zjistilo, že hodnoty TK během dne ztratily svou schopnost předpovídat možné kardiovaskulární i non-kardiovaskulární riziko úmrtnosti. „Naopak hodnoty nočního krevního tlaku měly s oběma cílovými parametry významnou asociaci,“ podotkl prof. Filipovský a dodal, že kontinuální monitorování TK v noci je mnohem lépe standardizováno, jelikož je pacient ve spánku relativně v klidu a v horizontální poloze.

Diskuse ohledně ideální doby podávání antihypertenziv probíhají již pěknou řádku let a první věrohodné výsledky přinesla až studie profesora Palatiniho z italské Padovy, do níž se zapojilo na 94 světových center a bylo zařazeno 1 093 jedinců s hypertenzí 1. až 2. stupně s alespoň jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem. Skupiny byly randomizovány v poměru 1 : 1 : 1 na valsartan 320 mg ráno a večer a po 12 týdnech se dávkování antihypertenzní medikace otočilo s použitím modelu „cross-over“. Třetí skupina byla trvale na terapii lisinoprilem 40 mg ráno. V rámci standardizace studie byla všem pacientům doporučena konzumace léku přesně v osm hodin ráno anebo ve 22 hodin večer. „K našemu překvapení ranní i večerní užívání léků mělo zcela identický účinek na kolísání krevního tlaku během 24 hodin,“ řekl prof. Filipovský a doplnil, že ani večerní dávkování nepřineslo výraznější změny u jedinců bez non-dipping fenoménu, který se snížil z počátečních 52 % na 46 % na konci studie, během níž nebyly ani u ostatních skupin zaznamenány nežádoucí účinky. Recenzenti podle prof. Filipovského připomínají, že během klinického testování byla použita maximální možná dávka valsartanu, tudíž závěrečné výsledky se pro obvykle předepisovanou dávku 160 mg budou lišit, zvláště pokud si uvědomíme, že poločas léku je pouhých šest hodin.

Večerní dávkování antihypertenziv nemá vliv na účinnost léčby ani prognózu 

Nedávno publikovaná britská studie TIME (Treatment In Morning versus Evening), kterou dle slov prof. Filipovského sami autoři ozačují jako decentralizovanou pro své netradiční schéma průběhu, randomizovala celkem 321 116 osob starších 18 let užívajících alespoň jeden lék na vysoký TK. Veškerý kontakt s vědeckou skupinou probíhal v online prostoru včetně screeningu, randomizace i samotných kontrol bez návštěv lékaře. Pacienti byli rozděleni dle doby užívaní antihypertenzní a či jiné medikace na ranní (6.00–10.00) a večerní skupinu (20.00–0.00), kdy jedinou výjimku dostala diuretika, která bylo možné užívat v 18 hodin odpoledne nebo ihned po probuzení v případě výskytu nykturie. Kontrola probandů probíhala jednou měsíčně pomocí online dotazníků a zhodnocením výsledků domácí monitorace TK, které pacienti lékařům poskytli. Cílovým parametrem bylo určit součet úmrtí ze všech kardiovaskulárních příčin a hospitalizací pro nefatální infarkt myokardu (IM) nebo cévní mozkové příhody (CMP). Po dobu 5,2 roku průběžného sledování nebyl prokázán žádný výraznější rozdíl ve výskytu primárního cílového parametru s poměrem rizik 0,95 a z celkového počtu 21 104 osob, které byly do studie zahrnuty, si TK v domácím prostředí měřilo 11 470. Skupina večerního dávkování (N = 10 503) měla průměrné hodnoty systolického TK (sTK) 135,0 mm Hg (13,3) / diastolického TK (dTK) 79,1 mm Hg (9,2) v porovnání s ranní skupinou (N = 10 601) sTK 134,8 mm Hg (13,3)/ dTK 78,8 mm Hg (9,3). Po večerním užití antihypertenziv byl následující den zaznamenán pokles TK o 1,8/0,4 mm Hg oproti ranní skupině (1,1/0,9 mm Hg), nicméně non-adherence večer byla větší (19,8 %) než ráno (7,1 %).

Závěrem lze tedy shrnout, že základním schématem antihypertenzní léčby, o které se opírají výsledky velkých evropských prací, je ranní užívání léků. „Večerní medikace je také možná a nemá negativní vliv na prognózu nemocného, jak nám ukázala studie TIME. Je vhodná zejména u pacientů s velmi těžkou hypertenzí, bohatší medikací nebo na jejich vlastní přání,“ dodal prof. Filipovský s tím, že lékaři musejí pomýšlet na fakt, že večer mohou pacienti na pravidelné užití léku zapomínat. Přesný čas dávkování antihypertenziv nelze stanovit, protože výše zmiňované studie byly provedeny u „běžných“ hypertoniků bez výraznějších komorbidit. Jen nevelké studie zaměřené na polymorbidní pacienty s těžkou hypertenzí spojenou se spánkovou apnoí či noční hypertenzí byly publikovány, navíc s nejednoznačnými závěry. V každém případě jde hlavně o rozdíl ve farmakodynamice – lék podaný ráno a lék podaný večer mají odlišnou interferenci s fyziologií jednotlivých systémů, které vykazují závislost na cirkadiánních rytmech. Ve velkých studiích ambulantního monitorování TK vyšlo najevo, že hodnoty TK v noci jsou daleko významnějším a přesnějším prediktorem prognózy nejen arteriální hypertenze. Dle dalších prací má noční TK vliv i na snížení počtu kardiovaskulárních příhod. Užití ranní medikace je navíc výhodné pro optimální korigování TK během dopoledne, kdy se statisticky vyskytuje nejvíce případů náhlých kardiovaskulárních příhod.

Burgos-Alonso N, Ruiz Arzalluz MV, Garcia-Alvarez A, et al. Reproducibility study of nocturnal blood pressure dipping in patients with high cardiovascular risk. J Clin Hypertens (Greenwich) 2021;23:1041–1050.

Bc. Karolína Vašků