Kongresy o ateroskleróze tradičně završují svůj program sekcí Hot Lines, která je komentovanou přehlídkou nejdůležitějších studií z oblasti lipidologie za daný rok. V prosinci 2022 byly do této oblíbené sekce na 26. kongresu o ateroskleróze zahrnuty studie FOURIER-OLE, TIME, HUYGENS a PACMAN-AMI a studie PROMINENT.

Studie FOURIER Open-label Extension (OLE)

Klinická studie FOURIER Open-label Extension (OLE) vedená odborníky z Brigham and Women's Hospital zjistila, že dlouhodobé užívání inhibitoru PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9) evolokumabu, snižujícího koncentrace cholesterolu v krvi, je bezpečné, dobře snášené a vede k dalšímu snížení rizika vzniku kardiovaskulárních (KV) příhod ve srovnání s kratší léčbou. Výsledky byly poprvé představeny v sekci Hot Lines na kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) na sklonku letních prázdnin 2022 a také publikovány v časopise Circulation. Na brněnském 26. kongresu o ateroskleróze výsledky shrnul prof. MUDr. Jan Piťha, CSc., z IKEM, Praha.

V mateřské studii FOURIER bylo randomizováno 27 564 pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (ASKVO) buď k léčbě evolokumabem, nebo k podávání placeba nad rámec běžné hypolipidemické léčby. Pacienti obou skupin, kteří dokončili studii FOURIER, mohli pokračovat v užívání evolokumabu v otevřeném pokračování. Do studie FOURIER-OLE bylo zařazeno celkem 6 635 pacientů (3 355 randomizovaných k podávání evolokumabu a 3 280 k podávání placeba v mateřské studii). Medián sledování ve studii FOURIER-OLE byl pět let, maximální expozice evolokumabu tak mohla být celkem 8,4 roku, když přičteme medián trvání mateřské studie.

V mateřské studii FOURIER snížila léčba inhibitorem PCSK9 podávaným po dobu 2,2 roku výskyt primárního složeného cíle (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozkové příhody, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo koronární revaskularizace) o 15 %. Nyní, po více než osmi letech sledování, což je dosud nejdelší doba sledování v jakékoli studii s inhibitorem PCSK9, se kardiovaskulární mortalita snížila o 23 % u pacientů, kteří zůstali na léčbě evolokumabem, ve srovnání s pacienty, kterým bylo původně přiděleno placebo (3,32 % vs. 4,45 %; poměr rizik [HR] 0,77; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,60–0,99). Kaplanovy–Meierovy křivky byly v průběhu studie FOURIER v podstatě v překryvu a teprve po zahájení studie OLE s dlouhodobějším sledováním se projevil přínos terapie z hlediska snížení kardiovaskulární mortality.

Důležitým cílem FOURIER-OLE bylo také posouzení bezpečnosti, a to jak dlouholeté léčby evolokumabem, tak nízkých koncentrací LDL cholesterolu po dlouhou dobu. V tomto směru se ukázalo, že dlouhodobé užívání evolokumabu je bezpečné. Jak zdůraznil prof. Piťha, nepotvrdilo se např. zvýšené riziko vzniku diabetu, katarakty nebo hemoragických iktů při hodnotách LDL cholesterolu pod 1,0 mmol/l. V číslech, roční míra výskytu nežádoucích příhod u pacientů původně randomizovaných k léčbě evolokumabem nepřevýšila míru výskytu u pacientů léčených placebem u žádné z příhod, jako jsou hemoragická cévní mozková příhoda (0,04 % vs. 0,05 %), nově vzniklý diabetes (1,2 % vs. 2,3 %), svalové nežádoucí účinky (1,2 % vs. 1,9 %), reakce v místě vpichu (0,4 % vs. 0,7 %) a alergické reakce související s léčivem (0,6 % vs. 1,1 %). Naopak léčba evolokumabem vedla k dalšímu snížení výskytu kardiovaskulárních příhod u těch, kteří začali lék užívat dříve. „Lze shrnout, že otevřená extenze studie FOURIER ukázala, že dlouhodobá hypolipidemická léčba inhibitorem PCSK9 je nejen účinná, ale i bezpečná a pacienty dobře tolerovaná. A potvrdilo se, že čím dříve je zahájena, tím větší benefit pacientům přináší,“ uzavřel prof. Piťha.

Studie TIME 

TIME (Treatment In Morning versus Evening) je akronym prospektivní randomizované a otevřené studie, která měla za cíl analyzovat, zda je lepší podávat antihypertenzní léčbu ráno, nebo večer. Její výsledky na 26. kongresu o ateroskleróze představila prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., z Centra kardiovaskulární prevence Fakultní Thomayerovy nemocnice v Praze.

 Studie TIME probíhala na území Velké Británie a její výsledky zazněly na kongresu ESC 2022 v sekci Hot Lines a v říjnu téhož roku byly publikovány v časopise Lancet. Autoři studie TIME vycházeli z předpokladu, že dávkování večer je lepší než ráno. Ve většině velkých klinických studií, které prokázaly nezpochybnitelný přínos antihypertenzní léčby, se léky pacientům podávaly ráno. „Známe cirkadiánní variabilitu krevního tlaku – v nočních hodinách krevní tlak fyziologicky klesá a u osob, u nichž tomu tak není, je kardiovaskulární riziko vyšší. U těchto takzvaných non-dippers by večerní podávání mohlo mít své opodstatnění. Rovněž víme, že v ranních hodinách je běžný fyziologický vzestup krevního tlaku. Začíná stoupat mezi čtvrtou až šestou hodinou ranní, bez ohledu na spánek či bdění, aktivitu nebo inaktivitu,“ vysvětlila prof. Cífková pozadí hypotézy. Pro úplnost dodejme, že v poslední době se také objevily studie, konkrétně pak HYGIA, které vyšly pozitivně ve prospěch večerních dávkování. Studie HYGIA nicméně byla silně kritizována a podle představitelů ESH v ní došlo k falšování dat.

Večerní podávání antihypertenziv tedy bylo ve studii TIME navrhováno jako potenciálně účinnější pro normalizaci diurnálního režimu, pro snížení krevního tlaku v průběhu 24 hodin a pro prevenci vzniku kardiovaskulárních příhod. Tzv. pragmatická studie TIME měla primární cíl definovaný jako úmrtí z vaskulárních příčin nebo hospitalizace pro nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozkovou příhodu. Dále byly formulovány sekundární cíle – předem specifikované nežádoucí účinky, které hlásili sami pacienti (definované jako pády, fraktury a další nežádoucí účinky). Jedním ze sekundárních cílů byly rovněž hospitalizace pro glaukom, a to na žádost oftalmologů – lékaři této specializace vznesli námitku, že hypotenze v nočních hodinách může zvýšit riziko hospitalizace pro glaukom. Pragmatický design studie znamenal, že pacienti odesílali každé tři měsíce e-mailem follow-up dotazník. A zde se podle prof. Cífkové objevuje jeden z řady limitujících faktorů studie TIME – pacienti museli mít e-mailovou adresu a museli umět používat internet, aby mohli odesílat dotazníky. Navíc se ukázalo, že ve skupině s večerní medikací byl větší počet pacientů, kteří neodesílali follow-up dotazníky řádně.

Počet zařazených pacientů byl impresivní – zhruba 22 000 pacientů bylo randomizováno k večerní nebo ranní medikaci. Průměrný věk účastníků studie byl 65 let, mírně převažovali muži, 90 % tvořili pacienti bílé rasy, což lze opět považovat za limitaci studie, protože toto složení studijní populace neodpovídá reálné populaci ve Velké Británii. Pozitivní bylo, že mezi pacienty byla jen 4 % kuřáků a průměrný index tělesné hmotnosti (BMI) se pohyboval pouze v pásmu nadváhy. Co se týče komorbidit, 13 % pacientů mělo kardiovaskulární onemocnění a 13 % diabetes. Krevní tlak byl měřen pouze při vstupu do studie (jedna podskupina účastníků měla zadání provádět domácí měření krevního tlaku a výsledky posílat investigátorům, nicméně analýza této podskupiny ještě není dokončena). Podmínkou pro zařazení do studie byla probíhající léčba hypertenze, minimálně jako monoterapie. Léčba se po vstupu do studie nijak neměnila, měnilo se jen to, zda bude lék pacient užívat ráno, nebo večer. „Pokud měl pacient diuretikum a byl randomizován k večernímu užívání, bylo mu doporučeno lék užít kolem 18.00. Pokud ani toto opatření z hlediska nežádoucích účinků nepomohlo, bylo povoleno užívání diuretika ráno,“ doplnila prof. Cífková a dodala, že jde o další limitaci designu studie.

Hlavním výsledkem studie TIME bylo kumulativní riziko primárního cíle. Nezjistily se vůbec žádné rozdíly mezi oběma skupinami. „Lze uzavřít, že večerní dávkování obvyklé antihypertenzní medikace nebylo spojeno s rozdílným výskytem sledovaných kardiovaskulárních příhod ve srovnání s ranním dávkováním. Nepotvrdila se tedy hypotéza, že večerní dávkování je lepší,“ uzavřela prof. Cífková. Podle investigátorů by pacienti tedy měli užívat svou antihypertenzní léčbu pravidelně v době, která jim vyhovuje, aby se minimalizovaly nežádoucí účinky. Dobrá adherence je tak hlavním imperativem chronické antihypertenzní léčby.

Studie HUYGENS a PACMAN-AMI

Určitou předchůdkyní obou studií byla studie GLAGOV (JAMA 2016), která testovala účinek evolokumabu u pacientů se stabilní či akutní ischemickou chorobou srdeční (ICHS) na regresi či progresi aterosklerotických plátů v koronárních cévách. Léčba trvala zhruba rok a půl a její výsledky byly hodnoceny pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) – prokázala se signifikantní redukce objemu plátu ve skupině léčené evolokumabem ve srovnání s placebovou skupinou. IVUS nicméně hůře hodnotí kvalitativní postižení aterosklerotického plátu (zda jde o stabilní, či vulnerabilní plát). Studie HUYGENS a PACMAN-AMI naopak využívaly metodologii, která dokáže hodnotit i vulnerabilitu plátu.

HUYGENS zahrnula pacienty s infarktem myokardu bez elevace segmentu ST (NSTEMI) a hodnotila u nich vliv evolokumabu na složení plaku pomocí optické koherentní tomografie (OCT). Pacienti, kteří z 95 % užívali statiny (80 % mělo intenzivní statinovou léčbu), zahájili do sedmi dnů od prodělání akutní koronární příhody léčbu evolokumabem jednou měsíčně nebo placebem, léčba trvala po dobu 52 týdnů. Pacienti podstoupili sériovou OCT a intravaskulární ultrazvukové vyšetření. Primární analýza určovala změnu minimální tloušťky fibrózní čepičky a maximálního lipidového oblouku (lipid arc) v celém zobrazovaném arteriálním segmentu (ve stupních). Ukázalo se, že v evolokumabové skupině došlo ke zdvojnásobení minimální tloušťky fibrózní čepičky ve srovnání s placebovou skupinou (+42,7 μm vs. +21,5 μm; p = 0,015) a také došlo k téměř dvojnásobné regresi maximálního lipidového oblouku (–57,5° vs. –31,4°; p = 0,04). Důležité je, že nárůst tloušťky fibrózní čepičky byl závislý na poklesu koncentrace LDL cholesterolu. Zajímavé je, že hodnota LDL cholesterol musela klesnout o 1,5–2,0 mmol/l, aby fibrózní čepička začala narůstat a došlo ke statisticky významným změnám,“ zdůraznil prof. MUDr. David Karásek, Ph.D., z III. interní kliniky FN Olomouc, který obě nové studie představil na 26. kongresu o ateroskleróze v Brně. Studie hodnotila i tzv. makrofágový index, který byl významně více snížen v evolokumabové skupině (–3,17 vs. –1,45 mm; p = 0,04). Podobný přínos evolokumabu byl pozorován v oblastech plátu bohatých na lipidy. Větší regrese procentuálního objemu ateromu byla pozorována u evolokumabu ve srovnání s placebem (–2,29 ± 0,47 % vs. –0,61 ± 0,46 %; p = 0,009). Studie HUYGENS tedy ukázala, že kombinace statinu a evolokumabu po prodělaném NSTEMI vede k příznivým změnám koronární aterosklerózy ve smyslu stabilizace a regrese, a to v důsledku dosažení velmi nízkých koncentrací LDL cholesterolu po akutním koronárním syndromu.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie PACMAN-AMI zahrnula 300 pacientů se STEMI/NSTEMI, kteří užívali nebo neužívali předchozí statinovou léčbu (zhruba 88 % pacientů bylo tzv. statin-naivních). K hodnocení aterosklerotických plátů po léčbě alirokumabem (zahájené do 24 hodin od příhody) každé dva týdny nebo placebem se používaly IVUS a OCT a také další zobrazovací metoda – NIRS (near infrared spectroscopy, infračervená spektroskopie v blízké oblasti). Dodejme, že všichni pacienti navíc dostávali 20 mg rosuvastatinu, tedy intenzivní statinovou léčbu. Studie trvala 52 týdnů. Primárním cílem byla změna objemu aterosklerotického plátu a ukázalo se, že při léčbě alirokumabem došlo k významně většímu snížení průměrné změny procentuálního objemu ateromu v neinfarktových tepnách (–2,13 % vs. –0,92 %). Průměrná změna maximálního indexu zatížení lipidového jádra do 4 mm byla –79,42 u alirokumabu vs. –37,60 u placeba (rozdíl: –41,24 [95% CI –70,71 až –11,77]; p = 0,006). Průměrná změna minimální tloušťky fibrózní čepičky byla statisticky významná a ve prospěch alirokumabu (62,67 μm u alirokumabu vs. 33,19 μm u placeba). Léčba alirokumabem byla dobře tolerována, nežádoucí příhody se vyskytly u 70,7 % pacientů léčených alirokumabem oproti 72,8 % pacientů dostávajících placebo. U pacientů s akutním infarktem myokardu vedlo časné přidání alirokumabu ve srovnání s placebem k vysoce intenzivní léčbě statiny po 52 týdnech k významně větší regresi koronárního plátu v neinfarktových tepnách.

Studie PROMINENT

Studie PROMINENT testovala pemafibrát, což je selektivní agonista PPR alfa receptorů v jádře buňky. Vycházela z dlouho známých dat o tom, že podávání fibrátů by mohlo být prospěšné zejména u pacientů s typickou aterogenní dyslipidemií v kontextu inzulinové rezistence, případně diabetu 2. typu. Dosavadní léčba různými fibráty vykazovala u této subpopulace efekt v podobě 30% poklesu rizika sledovaných kardiovaskulárních příhod (zatímco osoby bez této aterogenní dyslipidemie uvedený benefit z léčby neměly). Pemafibrát byl vybrán z přibližně tisícovky molekul jako nejselektivnější a nejvíce potentní – měl ty nejlepší předpoklady uspět a současně eliminovat nevýhody stávajících PPR alfa agonistů s menší selektivitou a vyšším výskytem nežádoucích účinků (renálních, jaterních a dalších).

Studie PROMINENT zařadila zhruba 10 000 pacientů, kteří měli diabetes 2. typu a zvýšené koncentrace triglyceridů (TG) a nízké koncentrace HDL cholesterolu, méně než 1 mmol/l. Pacienti měli velmi vysoké kardiovaskulární riziko a všichni dostávali statinovou terapii. „Jednalo se tedy o pečlivě a přesně vybranou skupinu pacientů, která měla podle dosavadních podskupinových analýz profitovat z léčby fibráty,“ uvedl prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z 3. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, který studii PROMINENT představil na 26. kongresu o ateroskleróze v rámci sekce Hot Lines. Studie byla designována jako event-driven, tudíž se čekalo, až nastane více než 1 300 kardiovaskulárních událostí a minimálně 200 z nich u žen (ženy totiž byly dosud málo zastoupeny ve fibrátových projektech a zdálo se, že by z této léčby mohly mít menší prospěch). Jak poznamenal prof. Vrablík, velké úsilí věnovali investigátoři studie vedle precizního designu a vedení studie také tomu, aby se ve studii podařilo udržet maximum rekrutovaných pacientů a při jejím skončení mít informace o téměř všech účastnících. Studie PROMINENT probíhala mezi lety 2017 až 2022, kdy byla předčasně ukončena zásahem tzv. Data Safety Comitee.

Populace studie byla středního věku, polovina měla diabetes déle než deset let. Ačkoli měli investigátoři zájem zařadit co nejvíce žen, nakonec jich byla ve studii necelá jedna třetina. Převažovala bílá populace, většina s diagnózou arteriální hypertenze. Jak už bylo řečeno, prakticky všichni pacienti byli léčeni statiny, z toho dvě třetiny intenzivně. Rozmezí triglyceridemie vstupně představovalo 2,6–5,5 mmol/l, průměrná LDL cholesterolemie byla 2 mmol/l.

Co se týče účinnosti, léčebný efekt pemafibrátu se ubíral správným směrem, tedy k poklesu koncentrací triglyceridů, VLDL částic a remnantních částic, případně apolipoproteinu C3 (apoC3), a to zhruba o jednu třetinu. Došlo tedy k efektivní kontrole hypertriglyceridemie, resp. lipidových parametrů, které s hypertriglyceridemií souvisejí, včetně remnantního cholesterolu, který je nositelem reziduálního rizika. Ve skupině s aktivní léčbou došlo ale také ve srovnání s placebem k mírnému vzestupu celkové cholesterolemie o necelé jedno procento, k nárůstu HDL cholesterolemie o 5 %, LDL cholesterolemie o 12 % a ke zvýšení hodnot apoB o 5 %. Efekt léčby pemafibrátem byl stabilní a přetrvával po dobu 48 měsíců aktivního průběhu studie. „Zatímco triglyceridy se pohybovaly správným směrem, ostatní lipidové parametry, od nichž odvozujeme aterogenicitu krevní plazmy, se správným směrem nepohybovaly. Obzvláště znepokojivý byl v tomto ohledu vzestup apoB,“ komentoval prof. Vrablík. Dodal, že hlavní výsledek studie pak nepřinesl žádnou dobrou zprávu pro fibrátový princip obecně – za téměř čtyři roky intenzivní léčby nedošlo k žádným rozdílům mezi pemafibrátovou a placebovou skupinou z pohledu redukce kardiovaskulárního rizika. Jinak řečeno, výskyt primárních a sekundárních kardiovaskulárních cílů se mezi oběma skupinami nijak nelišil, celková mortalita nebyla ovlivněna. Co se týče podskupin, nebyla zaznamenána žádná, která by z léčby pemafibrátem statisticky významně profitovala.

Pokud jde o bezpečnost terapie, ani zde nebyl důvod k radosti – pacienti léčení pemafibrátem měli vyšší výskyt renálních nežádoucích účinků (vzestup hodnoty kreatininu, pokles glomerulární filtrace nebo nově objevená albuminurie). Došlo také k vyššímu výskytu tromboembolických komplikací, což je možná nežádoucí efekt PPR alfa agonizace, protože byl patrný u ženské populace i v jiných, předchozích fenofibrátových studiích.

Lze uzavřít, že pemafibrát měl očekávané efekty na metabolismus částic bohatých na triglyceridy a vedl k redukci koncentrací těchto částic přibližně o 25 %. Neprojevilo se to však vůbec v prognóze nemocných a došlo i k mírnému negativnímu ovlivnění jiných lipidových částic včetně apoB, který je možné považovat za asi nejcitlivější marker aterogenního rizika. Byl rovněž pozorován vyšší výskyt renálních nežádoucích účinků a doloženo bylo vyšší riziko tromboembolických komplikací.

redakce MEDICAL TRIBUNE