Přehled (kliknutím na odkaz se dostanete rovnou k dané přednášce):

• V centru zájmu zánět (prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.)
• Diagnostika a léčba familiární hypercholesterolemie u dětí (MUDr. Kristýna Burešová)
• SCORE2-Diabetes – nový nástroj k posouzení kardiovaskulárního rizika diabetiků (prof. MUDr. David Karásek, Ph.D)

V centru zájmu zánět

V pořadí 27. kongres o ateroskleróze proběhl na začátku prosince v Hradci Králové a přilákal stovky zájemců o komplexní problematiku aterosklerotických cévních procesů a moderních trendů v léčbě dyslipidemií. Nechyběly prezentace originálních prací, přednášky genetiků ani sekce zahraničních hostů. V úplně prvním sdělení kongresu zazněly novinky a trendy roku 2023, které si zaslouží pozornost.

Co ze studií, analýz a mezinárodních sdělení roku 2023 by zájemce o aterosklerózu nemělo minout, shrnul v první přednášce výročního kongresu České společnosti pro aterosklerózu (ČSAT) její předseda prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D. Zmínil například, že úroveň kalcifikace věnčitých tepen, posuzovaná pomocí zobrazovacích metod, je jedinou metodou doporučovanou posledními evropskými guidelines Evropské kardiologické společnosti (ESC) k možné reklasifikaci kardiovaskulárního (KV) rizika. „Dokonce na mezinárodních fórech zaznívá názor, že nulové kalciové skóre koronárních tepen představuje, bez ohledu na výskyt dalších, běžných rizikových faktorů, vhodný prediktivní marker nízkého kardiovaskulárního rizika, a to i u osob, které mají vypočítané kardiovaskulární riziko velmi vysoké,“ uvedl prof. Vrablík. Jinak řečeno, pokud mají pacienti s velmi vysokým KV rizikem kalciové skóre koronárních tepen nulové, mají riziko vzniku budoucí příhody podstatně menší nežli ti, jejichž kalciové skóre je vyšší než 100.

Přítomnost kalcia v cévách je ale jenom jednou z forem projevů aterosklerózy (AS). Tím, co je nacházeno v organismu univerzálně, od úplně počátečních až po konečné fáze aterosklerotického procesu, je zánět. „Zánětu je věnována v současné době velká pozornost, například i kongres American Heart Association v roce 2023 přinesl v této oblasti mnohé zajímavé analýzy,“ předznamenal prof. Vrablík. Ukázaly například, že LDL cholesterol (LDL-C), považovaný dnes za pilíř predikce budoucích aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění, nepredikuje riziko zdaleka tak dobře jako vysoce senzitivní C-reaktivní protein (hsCRP) u pacientů s velmi vysokým KV rizikem léčených statiny k cílovým hodnotám. Platí to i u nemocných, u nichž se podaří dosáhnout cílových hodnot LDL-C podle výše jejich KV rizika, tedy např. pod 1,8 mmol/l. „Pokud mají tyto osoby sice cílové hodnoty LDL cholesterolu, ale současně stále zvýšené koncentrace hsCRP, zůstává jejich KV riziko vyšší, přesněji na podobné úrovni jako u osob, u nichž tak dobré kontroly LDL cholesterolu dosahováno není a které mají rovněž zvýšenou aktivitu vaskulárního zánětu,“ vysvětlil prof. Vrablík a dodal, že naopak platí, že osoby, které mají vaskulární zánět pod dobrou kontrolou, mají KV riziko podstatně nižší, přibližně poloviční.

Jakkoli mohou tato zjištění budit dojem, že na obzoru je změna paradigmatu v oblasti intervencí KV rizika, nejsou informace o vlivu zánětu vůbec nové. Jak prof. Vrablík připomněl, již před mnoha lety klinická studie JUPITER upozornila na to, že pokud jsou pacienti stratifikováni podle míry vaskulárního zánětu, lze odlišit, kdo z nich bude mít větší či menší prospěch z hypolipidemické léčby, která mj. tlumí také intenzitu cévního zánětu. V roce 2023 prezentovaná analýza dat studie CLEAR Outcomes s kyselinou bempedoovou pak ukázala podobné výsledky. Tato studie unikátně zahrnula populaci prakticky neexponovanou statinům. Účastníci studie dostávali buď kyselinu bempedoovou, nebo placebo. Pokud se rozdělili do kvartilů podle koncentrací LDL-C, mortalita se mezi skupinami prakticky nelišila. Pokud ale byly osoby rozděleny podle koncentrací hsCRP, byl z hlediska mortality patrný zhruba dvojnásobný rozdíl mezi těmi, kteří mají koncentraci hsCRP nízkou, a těmi, kteří mají tuto koncentraci vysokou. „Neznamená to, že bychom se měli přestat věnovat koncentracím aterogenních lipidů, ale měli bychom častěji zvažovat také použití protizánětlivých terapií, které budou mít synergické efekty a budou působit antiateroskleroticky ruku v ruce s osvědčenými hypolipidemickými postupy,“ učinil prof. Vrablík závěr z předložených dat. Je zajímavé dodat, že ačkoli je ve vývoji celá řada nových protizánětlivých terapií, benefity plynou i z nových indikací „starých“ molekul, v tomto případě kolchicinu. Kolchicin se přirozeně vyskytuje v jedovatém krokusu, látka se používá především k léčbě akutních záchvatů dny – nyní však americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil kolchicin v nízkých dávkách pro profylaxi KV onemocnění. Základem pro současné schválení nízkých dávek jsou slibné výsledky studie LoDoCo2, z níž vyplývá, že u pacientů po infarktu myokardu by mohlo dojít k významnému snížení počtu KV příhod, a to proto, že kolchicin významně snížil hodnotu CRP. Nízká dávka kolchicinu 0,5 mg byla ve Spojených státech schválena pod názvem Lodoco. Lze jej použít u dospělých pacientů se stávajícím aterosklerotickým onemocněním nebo s více rizikovými faktory KV onemocnění.

Na závěr se prof. Vrablík zastavil také u jedné z nejdůležitějších studií roku 2023 s agonistou receptoru GLP-1 (glucagon-like peptide-1), antidiabetikem semaglutidem. Studie SELECT zařadila osoby bez diabetu, ale s nadváhou či obezitou a velmi vysokým KV rizikem (většina pacientů byla po infarktu myokardu, případně po ischemické CMP nebo měli periferní aterosklerózu) – přínos terapie semaglutidem byl srovnatelný s nejlepšími hypolipidemickými intervencemi, znamenal další, 20% redukci relativního rizika sledovaného primárního cíle. „Tlumení vaskulárního zánětu je jedním z efektů agonistů GLP-1, takže o nich na cévních fórech ještě uslyšíme,“ je přesvědčen prof. Vrablík.

Diagnostika a léčba familiární hypercholesterolemie u dětí

Včas nediagnostikovaná a neléčená familiární hypercholesterolemie (FH) může vést k předčasné manifestaci aterosklerózy v podobě akutního infarktu myokardu nebo náhlého úmrtí z kardiálních příčin. Než bude v České republice zaveden univerzální pediatrický screening, představuje možnost časné detekce FH tzv. selektivní screening FH u dětí s pozitivní rodinnou anamnézou, a to ve věku pěti a třinácti let. Od výsledků vyšetření se odvíjejí další postupy a intervence.

Současný přístup k diagnostice a léčbě FH u dětí shrnula na 27. kongresu o ateroskleróze v prosinci 2023 MUDr. Kristýna Burešová z Pediatrické kliniky LF UK a FN v Hradci Králové. Přístup k primární prevenci aterosklerózy v dětském věku je dvojí – jednak je to celoplošná intervence pomocí dietních a režimových opatření u celé dětské populace a jednak prevence, která souvisí s vyhledáváním a včasnou diagnostikou dětí s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční v dospělosti.

Screeningová kritéria pro FH

Pediatři se v klinické praxi při diagnostice FH opírají o kombinaci pozitivní rodinné anamnézy a přítomnosti vysokých koncentrací celkového nebo LDL cholesterolu (LDL-C). Rodina s anamnézou hypercholesterolemie nebo předčasné manifestace kardiovaskulárních onemocnění (KVO) je odhalitelná v rámci preventivních prohlídek v pátém a třináctém roce věku dítěte, kdy se provádí tzv. selektivní screening FH stanovením hodnoty celkového cholesterolu a LDL-C. Jak uvedla MUDr. Burešová, arbitrární hranicí pro pozitivní screening je celkový cholesterol > 5,0 mmol/l a LDL-C > 3,5 mmol/l. „Pokud jsou takové hodnoty stanoveny, dalším krokem má být opětovné podrobné probrání rodinné a osobní anamnézy, kdy se už cíleně pátrá po tom, zda a kdo se v rodině dítěte léčí s hypercholesterolemií nebo zda je přítomna předčasná manifestace KVO nebo náhlého úmrtí z kardiálních příčin,“ popsala MUDr. Burešová. Doplnila, že rodinná anamnéza je důležitá, protože pomáhá odlišit rodiny s monogenní a polygenní FH. Fyzikální vyšetření samotných dětí oproti tomu nic neukáže. Pokud jsou přítomny u dětí xantomy nebo xantelasmata, je třeba pomýšlet na homozygotní FH. Ani laboratorní vyšetření kromě zvýšené hodnoty celkového a LDL-C obvykle nic zvláštního nepřináší. Je nicméně důležité vždy vyloučit sekundární příčinu hypercholesterolemie – jaterní nebo ledvinné onemocnění, metabolické choroby, diabetes, ale i obezitu nebo poměrně často se vyskytující autoimunitní tyeroiditidu, stejně jako pátrat po užívání léků, jako jsou kortikosteroidy nebo retinoidy (používané při závažnějších formách akné). Pro úplnost je třeba dodat, že vyšetření cholesterolu má být vždy provedeno v odstupu od případného akutního infektu, optimálně měsíc, ale postačí i 14 dní.

Co dál při vysokých koncentracích LDL-C

Při koncentracích celkového cholesterolu 5,0–6,0 mmol/l by měl podle MUDr. Burešové pediatr s rodinou rozebrat režimová a dietní opatření a v případě nadváhy se snažit o redukci tělesné hmotnosti. Poté by měla kontrola lipidogramu proběhnout za tři až šest měsíců. Pokud je i při další kontrole koncentrace cholesterolu stále vysoká, mělo by být dítě odesláno do centra pro léčbu poruch metabolismu krevních lipidů (tzv. centra MedPed), které opět sahá po fenotypické diagnóze (koncentrace lipidů, pozitivní rodinná anamnéza), protože skórovací systémy v pediatrii mnoho nepomáhají. Děti totiž nemívají klinické příznaky a osobní anamnéza je klinicky němá. Pokud má dítě koncentrace LDL-C > 5,0 mmol/l i po třech měsících dietní intervence, s vysokou pravděpodobností půjde o FH. Pokud je přítomna i pozitivní rodinná anamnéza (hypercholesterolemie nebo předčasné KVO), je třeba obezřetnosti už u koncentrací 4,0 mmol/l. „Pokud má rodič stanovenu diagnózu FH na základě genetické analýzy, tak už při hladině LDL cholesterolu nad 3,5 mmol/l před sebou s vysokou pravděpodobností máme dítě s FH,“ pokračovala MUDr. Burešová a dodala, že pro stanovení FH není u dítěte nutné genetické testování.                  

Pokud má dítě FH, měl by lékař začít ihned intervenovat. Zásadní jsou nefarmakologická opatření – dietní a režimová, a to u všech dětí s FH. Potom se, na základě výše kardiovaskulárního (KV) rizika, přistupuje k farmakologické léčbě. „Pokud jde o režimová opatření, vždy se jedná o působení na celou rodinu ve smyslu zvýšení pohybové aktivity a zavedení racionální stravy,“ upozornila MUDr. Burešová. Výživa dítěte musí pokrýt nejen jeho energetickou potřebu, ale musí obsahovat i dostatek potřebných živin, nejvíce se podobá středomořské stravě (dostatek ovoce, zeleniny, olivového oleje, ryb, celozrnných potravin). Do dvou let věku dítěte však nejsou dietní opatření vůbec vhodná, protože dítě potřebuje dostatek energie a tuků, aby rostlo a vyvíjelo se. Ve věku po dvou letech je racionální strava zahájena u případů závažné FH a od pěti let u onemocnění polygenního původu. Denní podíl tuků ve stravě by měl být do 30 % celkového energetického příjmu, podíl nasycených mastných kyselin by neměl přesáhnout sedm procent a hodnota cholesterolu ve stravě by se měla pohybovat pod 200 mg denně.

V případě vysokého KV rizika se souběžně s režimovými opatřeními zahajuje farmakoterapie (jedná se o děti s homozygotní FH, s diabetem, onemocněním ledvin v konečném stadiu, s Kawasakiho nemocí, aneurysmaty koronárních cév nebo děti po transplantaci orgánů či kostní dřeně). U ostatních dětí se hodnotí výsledky režimových opatření po třech až šesti měsících (jde o děti ve středním a nižším riziku nebo bez rizika). Pokud je dosaženo koncentrací LDL-C < 3,5 mmol/l, pokračuje se dále ve stejném režimu a lipidový profil se kontroluje jednou ročně. Pokud jsou koncentrace cholesterolu vyšší, je namístě zvážit zahájení farmakoterapie – u rizikových pacientů by to mělo být při hodnotách LDL-C > 4,5 mmol/l (pokud riziko není přítomno, tak při hodnotách > 5,0 mmol/l).  

Děti statiny tolerují dobře

Stejně jako u dospělých pacientů jsou léky první volby statiny, které se používají od deseti, někdy osmi let věku. Léčebným cílem jsou koncentrace LDL-C < 3,5 mmol/l, nebo aspoň redukce KV rizika o 50 %, čímž se oddálí radikálnější léčba o několik let. „Začínáme nízkými dávkami statinů a titrujeme, dokud není dosaženo požadované koncentrace LDL cholesterolu. Pokud má dítě intoleranci statinů nebo se nedaří dosáhnout cílové hodnoty, přidáváme ezetimib, a to od deseti let věku. Nicméně v některých studiích byl podáván i šestiletým pacientům a jeho bezpečnostní profil byl velmi dobrý,“ doplnila MUDr. Burešová. Připomněla, že podle studie u dětských pacientů s heterozygotní FH činil pokles koncentrace LDL-C na ezetimibu cca 28 %. Ezetimibem lze také začínat léčbu u pacientů, u nichž není vstupní koncentrace LDL-C tak vysoká a rodiče navíc odmítají léčbu statiny. Léčbu třetí linie představují inhibitory PCSK9. „S nimi vlastní zkušenost z klinické praxe nemám, protože nám zatím všechny děti dobře reagovaly na statiny,“ podotkla MUDr. Burešová. Podle ní rodiny, které o zátěži FH vědí, zpravidla dobře spolupracují. Komunikace a spolupráce s rodinami, kde se jedná o náhodný záchyt FH, bývá někdy složitější, rodiče více dají na informace z příbalového letáku statinu a léčbu pak odmítají. „Mohu však říci, že se statinovou intolerancí u dětí jsem se v praxi ještě nesetkala, děti statiny tolerují velmi dobře, a to i ty děti, které výkonnostně sportují. Neevidujeme u nich ani významné vzestupy hodnot jaterních testů a kreatinkinázy,“ zdůraznila MUDr. Burešová. Pokud jde o adherenci k léčbě, zejména v obávaném období puberty a dospívání, nebývá podle MUDr. Burešové problém v rodinách, kde se FH vyskytuje a má na svědomí předčasné KV příhody. V ostatních případech většinou záleží na přístupu a postoji rodičů dítěte, které má být léčeno.

SCORE2-Diabetes – nový nástroj k posouzení kardiovaskulárního rizika diabetiků

Stanoviska k výši kardiovaskulárního (KV) rizika pacientů s diabetem se v čase vyvíjela, tendencí poslední doby bylo vyvinout nástroj, který by dokázal jemněji stratifikovat KV riziko u této podskupiny pacientů – v roce 2023 tak evropské doporučené postupy nabídly klinické praxi tabulky SCORE2-Diabetes, které postihují nejen tradiční rizikové faktory, ale i tři diabetes-specifické rizikové faktory. Takto získaný odhad desetiletého KV rizika slouží nejen k optimalizaci hypolipidemické léčby, ale napomáhá i správné volbě léčby antidiabetické.

Nový nástroj SCORE2-Diabetes představil v rámci prosincového 27. kongresu o ateroskleróze v Hradci Králové prof. MUDr. David Karásek, Ph.D., z III. interní kliniky – nefrologické, revmatologické a endokrinologické FN Olomouc. Úvodem připomněl, že pacientů s diabetem, kteří mají současně KV onemocnění, je relativně hodně, data ukazují, že zhruba u třetiny osob s diabetem trvajícím deset let se vyvine KV onemocnění. „V devadesátých letech minulého století se mělo za to, že diabetes je korelátem ischemické choroby srdeční (ICHS), protože pacienti s diabetem bez ICHS měli stejné riziko vzniku infarktu myokardu jako pacienti s ICHS bez diabetu. Nejhůře pak na tom byli pochopitelně pacienti s oběma onemocněními, uvedl prof. Karásek a dodal, že pozdější data, možná i díky intenzivní léčbě diabetiků, ukázala rozdíly v riziku mezi diabetiky a pacienty s ICHS. Přesněji řečeno, větší riziko měli pacienti v sekundární KV prevenci a největší pak ti, kteří měli ICHS a diabetes současně. Vývoj poznatků odrážejí také doporučené postupy, které se zabývaly KV prevencí u diabetiků. Ještě v roce 2011 byl diabetes 2. typu nebo diabetes 1. typu s mikroalbuminurií považován za korelát ICHS a k pacientům mělo být z pohledu intervence KV rizika přistupováno prakticky stejně. V roce 2016 se objevily snahy o stratifikaci rizika – za pacienty s nejvyšším KV rizikem byli považováni ti s KV onemocněním, s orgánovými komplikacemi nebo dalším rizikovým faktorem, jako je kouření, hypertenze nebo dyslipidemie. Vysoké KV riziko měli ostatní, mladší diabetici 1. typu mohli mít KV riziko dokonce nízké. V roce 2019 guidelines uváděly, že žádný diabetik nemůže mít KV riziko nízké, ale pouze střední (osoby s krátkodobým trváním diabetu s dalším rizikovým faktorem), vysoké nebo velmi vysoké (osoby v sekundární prevenci, orgánovými komplikacemi, nebo aspoň se třemi hlavními rizikovými faktory). V roce 2021 přišla snaha stratifikaci rizika ještě zpřesnit, přihlíželo se ke specifickému orgánovému riziku, tedy ke kombinaci poklesu glomerulární filtrace a mikroalbuminurie. Další stratifikace ale zůstala víceméně stejně vágní jako u starších doporučení. Větší změna nastala podle prof. Karáska až v roce 2023, kdy vyšla doporučení pro léčbu KV onemocnění u pacientů s diabetem (Marx N, et al., Eur Heart J 2023), která opět přinesla dělení diabetiků na populaci s nízkým, středním, vysokým a velmi vysokým KV rizikem. Velmi vysoké KV riziko mají podle nejnovějších doporučení pacienti v sekundární prevenci a s orgánovými komplikacemi. Ostatní nemocné lze rozdělit do rizikových skupin podle nového nástroje SCORE2-Diabetes. „Nástroj je vhodné používat u nemocných, kteří nemají ICHS nebo kardiovaskulární onemocnění a jsou v primární prevenci a nemají specifické diabetické komplikace,“ zdůraznil prof. Karásek. Tabulky se dělí podle pohlaví a pacienty posuzují dále podle kouření, systolického krevního tlaku, celkového a HDL cholesterolu a podle tří diabetes-specifických faktorů, jako je věk v době stanovení diabetu, hodnota glykovaného hemoglobinu a odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR). Podstatné je, že od vypočtené hodnoty (která může být kladná i záporná) se odečítá vlastní KV riziko podle regionu, v němž posuzovaný člověk žije – Česká republika je regionem s vysokým KV rizikem. Nemocní s hodnotami do 5 % se nacházejí v nízkém KV riziku, s hodnotami 5–10 % ve středním riziku, s 10–20 % ve vysokém riziku a při hodnotách nad 20 % ve velmi vysokém KV riziku. „Je třeba dodat, že pod pětiprocentní riziko je možné se dostat jen ve věku mezi 40 až 55 lety a diabetik v Česku jinak nemůže dosáhnout nízkého rizika, pouze středního, vysokého či velmi vysokého,“ poznamenal prof. Karásek. Pro výpočet SCORE-2 Diabetes existuje on-line kalkulátor pro chytré telefony, který umožňuje rychlý výpočet rizika. „Hodnocení rizika dle SCORE2-Diabetes pomáhá lépe, jemněji stratifikovat desetileté kardiovaskulární riziko diabetiků, protože vychází jak z tradičních rizikových faktorů, tak ze tří diabetes-specifických rizikových faktorů. Výsledek má v klinické praxi význam pro léčbu dyslipidemie, ale i pro výběr antidiabetické léčby – u pacientů s vysokým a velmi vysokým rizikem můžeme například zvolit inhibitory SGLT2 nebo agonisty GLP-1, které mají kardioprotektivní účinky,“ uzavřel prof. Karásek.

redakce Medical Tribune