Detailní nastavení Cookies

Technické Cookies - Technické cookies se používají pro odlišení vašich aktivit na stránce od ostatních požadavků na web.
Personalizované Cookies - Používáme tyto cookies abychom mohli dodávat zejména našim registrovaným uživatelům co nejlepší obsah (Bez těchto cookies registrace není možná).
Analytické Cookies - Analytické cookies nám umožňují měření výkonu našeho webu a našich reklamních kampaní (např. Google Analytics). Pokud vypnete používání analytických cookies ve vztahu k Vaší návštěvě, ztrácíme možnost analýzy výkonu a následné zlepšování našich stránek.

Cookies

Tento web je provozovaný MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o., a potřebuje pro přizpůsobení obsahu a analýzu návštěvnosti váš souhlas. Souhlas vyjádříte kliknutím na tlačidlo "OK". Více informací
Svůj souhlas můžete odmítnout zde.

Z kongresů – Kardiolog

28. kongres o ateroskleróze

Přehled (kliknutím na odkaz se dostanete rovnou k dané přednášce):

Léčba dyslipidemií včera, dnes a zítra

Na začátku prosince proběhl v Brně největší český kongres věnovaný problematice aterosklerózy a prevenci, diagnostice a léčbě aterosklerózou podmíněných kardiovaskulárních onemocnění (ASKVO). 

První přednáška kongresu tradičně patří předsedovi pořádající České společnosti pro aterosklerózu, tedy prof. MUDr. Michalu Vrablíkovi, Ph.D. Ve svém úvodním sdělení se vždy věnuje nejzajímavějším nebo nejdůležitějším novinkám z oboru lipidologie, které se daný rok odehrály nebo které byly publikovány na světových odborných konferencích.

„Věc, kterou si říkáme už dlouho a která pořád plní stránky odborných publikací, je ta, že u pacientů léčených statiny nemá LDL cholesterol žádnou prediktivní hodnotu. Ať už se to týká celkové mortality, nebo rizika infarktu myokardu. Dívejme se proto na apolipoprotein B, ten tuto prediktivní hodnotu u kardiovaskulárních onemocnění má zachovánu, u celkové mortality také, byť trochu méně,“ řekl na úvod prof. Vrablík a pokračoval: „Dál mě mezi letošními událostmi zaujal poznatek, že bychom se měli stát trochu také hematology.“ Klonální hematopoeze neznámého potenciálu (významu) je totiž významným rizikovým faktorem pro rozvoj aterosklerotických cévních onemocnění. Nositelé genetických mutací, které vedou ke klonální expanzi různých buněčných linií v kostní dřeni (CHIP), zvyšují také kardiovaskulární (KV) riziko. A to dokonce více než některé tradiční rizikové faktory. CHIP se nijak klinicky neprojevují, jde o čistě genetický nález, jak upřesnil prof. Vrablík. Vhodné je podle něj podívat se na krevní obraz pacienta, neboť zde se projevuje jasná závislost mezi stoupajícím počtem leukocytů a celkovou mortalitou v důsledku KV onemocnění.

Vládne jeden biomarker všem? Zřejmě ne

Je známo, že ateroskleróza se rozvíjí v dekádách, nicméně klinické či observační studie trvají kratší dobu, nejvíce však 15 let. Od loňského roku jsou ovšem k dispozici data ze třicetiletého sledování ženské kohorty z Women’s Cohort Study, která publikoval prof. Paul M. Ridker v listopadu 2024 v časopise NEJM. Studie zahrnovala téměř 30 tisíc žen, jež do studie vstupovaly v průměrném věku 55 let. Byly u nich sledovány tři základní biomarkery ASKVO, tedy koncentrace hsCRP (high sensitivity CRP – C-reaktivní protein stanovený vysoce senzitivní metodou), Lp(a) (lipoprotein (a)) a LDL cholesterolu. „Nabízela se hypotéza, zda jeden biomarker, tedy hsCRP, vládne všem a bude stačit pro hodnocení rizikovosti našich pacientů. Je jisté, že osoby s vyšším hsCRP mají horší prognózu, ale Ridkerova data ukazují, že úplně nejlepší je podívat se na všechny biomarkery dohromady. Vyšší koncentrace hsCRP, Lp(a) a LDL cholesterolu vedly k násobně vyššímu kardiovaskulárnímu riziku během třicetiletého sledování,“ komentoval výsledky důležité studie prof. Vrablík.

Časné podání inhibitorů PCSK9 přínosem u různých skupin pacientů

„V roce 2024 jsme se dozvěděli i to, že inhibitory PCSK9 velmi výrazně prospívají osobám, které nemají v osobní anamnéze aterotrombotickou cévní příhodu,“ pokračoval prof. Vrablík. Ukázala to analýza dat amerických zdravotních pojišťoven, která zahrnula 15 tisíc osob léčených inhibitory PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9) a 66 tisíc kontrol. Ačkoli byli jedinci prezentováni jako primárně preventivní populace, všichni měli jasně prokázanou aterosklerotickou cévní patologii. Více tedy podle prof. Vrablíka odpovídají označení, že byli bez anamnézy cévní příhody. Ukázalo se, že u nich došlo ke snížení absolutního KV rizika až o 18 procent, což je něco, co odborníci nevídají ani v sekundárně preventivních kohortách. „Neměli bychom pacienty zřejmě dělit dichotomicky – na ty před příhodou a ty po příhodě, ale podle rizikovosti – vysoce a velmi vysoce rizikoví pacienti a středně až nízce rizikoví pacienti. Existuje totiž řada pacientů, kteří na svoji první příhodu teprve čekají, ale i konstelací svých rizikových faktorů jsou na tom tak nedobře, že jsou ve skutečnosti rizikovější než osoby, které jsou perfektně léčebně kontrolovány po infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě,“ vyvozuje prof. Vrablík. V roce 2024 byly tématem i strategie, jak k pacientům přistupovat a zda je účelné prosazovat intenzivní hypolipidemické farmakologické strategie hodně brzy v managementu pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS). K odpovědi na tuto otázku pomohla analýza italských zdravotnických registrů, která zhodnotila data od 770 pacientů s AKS. Tito nemocní zahájili léčbu inhibitory PCSK9 ještě za hospitalizace. Nejenže úspěšně dosahovali cílových hodnot LDL cholesterolu, ale především se dramaticky snížila jejich šance na dosažení sledovaných KV parametrů (čtyřbodový MACE), ale i celkové mortality, a to už třicet dnů od intervence. Časná intervence tedy jednoznačně určuje další osud pacientů a pravděpodobně žádná další intervence než pomocí inhibitorů PCSK9 nedovede pacienty k cílovým hodnotám LDL cholesterolu. „Zajímavostí je, že se testují také orální inhibitory PCSK9, jež budou možností volby zejména pro jedince, kteří si nemohou nebo nechtějí aplikovat subkutánní injekce. Zejména v kombinaci se statiny nabízejí velmi efektivní snížení LDL cholesterolu,“ poznamenal prof. Vrablík. Pokud jde o terapie dyslipidemií, za pozornost podle prof. Vrablíka stojí í další výsledky s inhibitorem CETP (cholesterylester transfer protein) obicetrapibem – nejenom že snižuje koncentrace LDL cholesterolu, ale také poměrně významně ovlivňuje hodnoty Lp(a), a dokonce snižuje riziko rozvoje diabetes mellitus.

RNA interference jako horká stopa

Zdá se ale, že principem, který začal ovládat medicínu, je princip RNA interference. Jedná se, jak známo, buď o úroveň anti-sense oligonukleotidů, nebo o technologie siRNA. Princip, který umožňuje široké metabolické použití, představuje konjugace všech RNA terapií s N-acetylgalaktosaminem. Právě on je tím specifickým systémem, který umožňuje dodání komplexu do hepatocytu – tento mechanismus účinku je dobře znám z již běžně využívané terapie inklisiranem cílené na ovlivnění Lp(a). „RNA interference si jednoznačně razí cestu lipidologií, takže asi ještě uslyšíme o plozasiranu, mimořádně dlouze působící siRNa proti APOC3, nebo o zodasiranu, který inhibuje aktivitu angiopoetin-like 3 peptidu,“ uvedl prof. Vrablík a dodal, že RNA interference tak, jak se uplatňuje u inklisiranu, prokázala v loňském roce efektivitu také v reálné klinické praxi (RWE). Italští autoři společně s americkými centry pro parenterální aplikaci léčiv prezentovali data z reálné klinické praxe s inklisiranem, jež kopírují zkušenost s terapií, kterou učinily randomizované klinické studie.

Prevence ASKVO: Co můžeš udělat hned, neodkládej na zítřek

V léčbě hyperlipidemií neplatí jen „čím níže, tím lépe“, ale také „čím dříve, tím lépe“. Skupinou pacientů, u nichž by hypolipidemická intervence neměla být rozhodně odkládána, jsou osoby po akutním koronárním syndromu (AKS). Časně zahájená terapie totiž významně snižuje riziko rekurence AKS, které je nejvyšší do devadesáti dnů od první příhody.

Na význam časné hypolipidemické intervence u pacientů po AKS upozornil prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., předseda České společnosti pro aterosklerózu, na prosincovém 28. kongresu o ateroskleróze. Je k dispozici dostatek dat o tom, že léčba pomocí inhibitorů proprotein konvertázy subtilisin kexin typu 9 (anti-PCSK9 terapie) zahájená ještě za hospitalizace pro AKS významně zlepšuje prognózu pacientů co do rizika opakování aterosklerotické cévní příhody. Podle prof. Vrablíka je zřejmé, že paradigma se mění a měly by se hledat cesty, jak tuto léčbu pacientům za hospitalizace nabídnout.

Čas je prognóza 

„Kde bychom intervence opravdu odkládat neměli? U nemocných, kteří mají akutní koronární syndrom. Zde je situace obzvláště naléhavá, protože většina rekurencí se odehrává v nejbližších týdnech a měsících po prvním akutním koronární syndromu. Přesněji řečeno, pacient je opakováním příhody nejvíce ohrožen do 90 dnů,“ uvedl prof. Vrablík a upřesnil, že 13,5 procenta pacientů se s rekurencí AKS vracejí do tří měsíců, do šesti měsíců pak asi 18 procent. Téměř tři čtvrtiny všech opakovaných příhod se odehrají během prvního roku od první příhody. Prof. Vrablík připustil, že při správně nastavené antitrombotické profylaxi a duální antiagregaci už v této oblasti mnoho prostoru pro zlepšení není. Management dalšími vaskuloprotektivními léky, které mají ve většině případů i některé hemodynamické účinky limitující jejich eskalaci a další kombinace, významné řešení nepředstavuje. Jako nejsnazší, nejlepší a nejbezpečnější cesta, jak bránit rekurenci AKS, se podle prof. Vrablíka tedy ukazuje intenzivní hypolipidemická terapie.

Není bohužel pravidlem, že pacienti po AKS dosahují cílových hodnot LDL cholesterolu. Je to zejména proto, že k tomu potřebují většinou více než 60% redukci výchozích hodnot, což je bez použití anti-PCSK9 terapií prakticky nemožné. „V klinické praxi České republiky tento postup teoreticky možný je, ale prakticky mu dnes brání úhradová omezení a ekonomické náklady dopadající na nemocnici, ve které je pacient hospitalizován,“ poznamenal prof. Vrablík. Týmu italských autorů (Gargiulo P, et al., Eur J Prev Cardiol 2024) se podařilo podat anti-PCSK9 terapii ještě za hospitalizace u více než 700 pacientů. Z průměrných výchozích 3,5 mmol/l poklesla hodnota LDL cholesterolu těchto nemocných do 37 dnů na průměrných 1,1 mmol/l. Tento výsledek se následně promítl do sledovaných endpointů. Během sledování se čtyřbodový MACE (tj. úmrtí ze všech příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda [CMP] nebo revaskularizace z důvodu ischemie) vyskytl u 116 (15,2 %) pacientů, z nichž 43 (5,6 %) zemřelo z jakékoli příčiny, 30 (3,9 %) mělo opakovaný infarkt myokardu, 2 (0,2 %) pacienti prodělali CMP a 41 (5,3 %) pacientů podstoupilo revaskularizaci z důvodu ischemie. Podstatné bylo, že křivky událostí napříč kvartily LDL cholesterolu ukázaly postupně se snižující riziko čtyřbodového MACE u pacientů s nižšími hladinami LDL cholesterolu, a to už v prvním časovém bodě kontroly lipidů (p < 0,001). Švédský registr SWEDEHEART přinesl podobné výsledky – časnou terapií se podařilo významně redukovat LDL cholesterolemii pod 0,4 mmol/l a trajektorie MACE byla u pacientů významně příznivější. „Benefit této intervence pravděpodobně souvisí s tím, že v kontextu AKS dochází k destabilizaci ateromového plátu a my víme, že akutní hypolipidemická intervence dokáže plát stabilizovat. Zvyšuje se tloušťka vazivového krytu aterosklerotického plátu, což je zřejmě právě ten mechanismus, který pacienty akutně chrání před recidivou příhody,“ vysvětlil prof. Vrablík. Doplnil, že studií o vlivu časného podání inhibitorů PCSK9 po AKS je celá řada, což umožňuje reformulaci stávajících doporučených postupů – k níž ale zatím ještě nedošlo. Podle prof. Vrablíka to vlastně ale není ani třeba, protože např. doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro léčbu AKS z roku 2023 jasně říkají, že cílové hodnoty LDL cholesterolu by mělo být optimálně dosaženo za čtyři až šest týdnů od příhody. „Toto doporučení zcela očividně vyžaduje změnu klinické praxe. Když totiž pacienta po AKS pozveme na kontrolu lipidogramu za tři měsíce, tak je zcela jisté, že se nepodaří zkontrolovat, zda dosahuje, nebo nedosahuje cílových hodnot do čtyř až šesti týdnů. Mějme vždy na paměti, že časná kontrola cholesterolemie umožní dosáhnout lepší prognózy – monoklonální protilátky proti PCSK9 mají data o tom, že redukují počet klinických příhod. Platí to jak v primární prevenci, tak u pacientů s již etablovaným významným aterosklerotickým postižením,“ apeloval prof. Vrablík. Dodal, že alirokumab má dokonce data o poklesu rizika celkové mortality (studie ODYSSEY Outcomes).

Každý mmol/l se počítá

V managementu hypercholesterolemie u pacientů s AKS je důležité všímat si, s jakými parametry pacient do hypolipidemické léčby vstupuje. Podle prof. Vrablíka je totiž iluzorní domnívat se, že pacient přicházející s AKS a koncentrací LDL cholesterolu 5,0 mmol/l dosáhne cílových hodnot LDL cholesterolu pouze díky vysoké dávce statinu, resp. kombinací intenzivní dávky statinu s ezetimibem, což je dnes platný doporučený postup pro pacienty s AKS a výchozími koncentracemi LDL cholesterolu nad 3,5 mmol/l. Důležitá je absolutní redukce koncentrace LDL cholesterolu – právě ta rozhoduje o prognóze. Platí, že každý milimol LDL cholesterolu, o který pacient vlivem terapie přijde, redukuje riziko rekurence AKS o 25 procent, což je velmi významné. Pokud se tak stane rychle, získává nemocný větší šanci, než když bude lékař váhat.

Obstrukční spánková apnoe je nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění

Obstrukční spánková apnoe (OSA) je velmi častým, ale poddiagnostikovaným onemocněním. Kromě toho, že alteruje kvalitu života pacientů, je doloženo, že má závažné dopady na zdraví kardiovaskulární, metabolické a neurokognitivní. Nejčastějším onemocněním sdruženým se spánkovou apnoí je arteriální hypertenze, ale i řada dalších včetně srdečního selhání nebo arytmií. Vliv léčby spánkové apnoe pomocí kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách (CPAP) není doložen zcela přesvědčivě, limitem je především design dosavadních klinických studií. Přesto se ukazuje, že čím větší je tzv. hypoxická zátěž, tím vyšší je riziko kardiovaskulárních (KV) příhod a mortality, a pokud se tato zátěž sníží, prognóza pacientů je lepší.

O vlivu spánkové apnoe (SA), resp. OSA na KV zdraví hovořil na 28. kongresu o ateroskleróze, který proběhl začátkem prosince 2024 v Brně, MUDr. Jaroslav Lněnička z Kliniky pneumologie FN Bulovka, Praha. Jeho sdělení bylo součástí bloku mezioborové spolupráce, tentokrát s Českou pneumologickou a ftizeologickou společností ČLS JEP.

OSA je onemocnění způsobené opakovanými epizodami částečného nebo úplného uzávěru horních cest dýchacích (HCD) ve spánku. Diagnostickým kritériem je počet dechových událostí, kterých musí být více než 15 za hodinu, nebo je počet hypopnoí a apnoí, trvajících aspoň deset sekund, pět až 15 za hodinu a současně se u pacienta vyskytuje některý z příznaků nebo některá z asociovaných komorbidit. Jak popsal MUDr. Lněnička, po usnutí dochází k uzávěru HCD v oblasti hltanu vlivem poklesu svalového napětí a nastává částečný nebo úplný kolaps HCD. Tím dojde k omezení proudění vzduchu dýchacími cestami při zachovaném dechovém úsilí. Důsledkem je zástava dechu s poklesem saturace kyslíkem. Po určité době, vlivem narůstajícího dechového úsilí, poklesu saturace kyslíkem a vzestupem koncentrací oxidu uhličitého (CO2), se dostavuje probouzecí reakce. Aktivuje se stresový mechanismus, stoupá krevní tlak (TK) a tepová frekvence, zapojí se svaly HCD a dojde k uvolnění HCD v krátké epizodě hyperventilace. Následně pacient znovu usíná a celý cyklus se opakuje, a to až několiksetkrát za noc.

SA je možné diagnostikovat pouze během spánku. Zlatým standardem diagnostiky je polysomnografie – monitorace EEG (elektroencefalogram) a dalších kanálů (dechový proud nosem, saturace kyslíkem, tepová frekvence, EKG, dechové pohyby). Toto vyšetření je vázáno striktně na spánkovou laboratoř, protože jeho náročnost je vysoká (a dostupnost vyšetření tak bývá horší). „V Česku se nejvíce používá limitovaná polygrafie, která se obejde bez EEG a je často možné provádět ji i ambulantní formou. Teoreticky všichni bychom mohli mít k dispozici screeningové vyšetření v podobě domácího měření flow a saturace kyslíkem. Toto vyšetření si může nasmlouvat praktický lékař, internista nebo diabetolog a není vázáno na spánková centra. Umožňuje velmi dobře určit, zda má pacient závažnou spánkovou apnoi a zda je vhodné poslat jej do spánkové laboratoře,“ doplnil MUDr. Lněnička. Nejdůležitějším vyšetřením je tzv. AHI, index apnoe/hypopnoe, který udává počet apnoí a hypopnoí za hodinu. Některé laboratoře sledují i tzv. RERA (Respiratory Effort Related Arousal), což je přítomnost událostí, které trvají minimálně 10 sekund, ale nesplňují kritéria pro apnoi nebo hypopnoi. Detekce přítomnosti a četnosti mikroprobuzení je diagnosticky rovněž cenná, neboť každé takovéto mikroprobuzení je provázeno významnou aktivací sympatického nervového systému, a to se všemi dopady, které z tohoto faktu vyplývají pro patofyziologii KV onemocnění. I RERA se skórují v indexu, jde o parametr podrobnější a citlivější než AHI. Při vyšetření se jako důležité sleduje také množství spánku stráveného v saturaci kyslíkem pod 90 procent.

OSA je poddiagnostikovaná, ale častá

Jak zdůraznil MUDr. Lněnička, OSA je poddiagnostikované onemocnění, přitom v populaci ale velmi časté. Údaje se různí podle studií, ale může ji mít až 30 procent mužů a 15 až 20 procent žen. Prevalence OSA narůstá s obezitou – desetiprocentní nárůst hmotnosti vede až k 30procentnímu vzestupu AHI. Prevalence ovšem roste i s věkem a u žen s nástupem menopauzy.

„U kterého pacienta bychom měli vznést podezření na spánkovou apnoi? U těch s klinickými příznaky, ať již nočními, nebo denními. Největší senzitivitu a specificitu mají dotazy, zda pacient chrápe – jedná se o intermitentní, explozivní chrápání – a zda u něj byly pozorovány dechové pauzy během spánku. Pokud odpoví ano na oba dotazy, máme téměř jistotu, že bude mít klinicky významnou formu spánkové apnoe,“ uvedl MUDr. Lněnička. Doplnil, že dalšími nočními příznaky bývají nykturie, neosvěživý, nekvalitní spánek, pocity sucha v ústech. Přes den se objevuje únava, nadměrná spavost, mikrospánky, erektilní dysfunkce, poruchy nálady atd.

SA dopadá na zdraví kardiovaskulární, metabolické a neurokognitivní. V KV oblasti negativně působí třemi hlavními cestami – probouzecí reakce (arousaly) vedou k narušení struktury spánku a jeho kvality, zvyšuje se produkce katecholaminů, aktivuje se sympatický nervový systém (a snižuje se aktivita parasympatiku), což vede k vzestupu tepové frekvence a TK. Druhou cestu představuje hypoxická zátěž, typicky intermitentní hypoxie. Následkem je snížení dodávky kyslíku myokardu, vznik oxidativního stresu, zvýšená tvorba kyslíkových radikálů, aktivace zánětlivých faktorů, endoteliální dysfunkce. Dojde tak k urychlení aterosklerózy a dalších KV patologií. Třetí cestou jsou poklesy tlaku hrudníku – spící pacient má apnoické pauzy trvající i jednu minutu, přičemž podtlak v hrudníku může dosahovat až 80 mm Hg, což má četné hemodynamické důsledky – zvýšený žilní návrat směrem do pravé síně srdeční, což znamená, že srdce pracuje v terénu podtlaku. Pravá komora je přetížená, pumpuje krev do hypoxického plicního oběhu, kde panuje zvýšená rezistence, je tam přítomna hypoxická vazokonstrikce. Mezikomorové septum je částečně přetlačeno doleva, čímž se zhoršuje plnění komor, návrat krve do levé síně je snížený. Během apnoické fáze celkový srdeční výdej klesá a klesá i tepová frekvence. Tím se zhoršuje také koronární perfuze. „V kombinaci s hypoxií a v terénu zvýšených nároků na myokard toto generuje zvýšené riziko manifestace srdečních onemocnění,“ řekl MUDr. Lněnička.

Komorbidity spánkové apnoe jsou četné

Nejčastějším přidruženým onemocněním při SA je arteriální hypertenze. Udává se, že 30 až 40 procent hypertoniků má OSA, ještě více to ale bude u jedinců s rezistentní hypertenzí (až 80 procent). OSA je u hypertoniků bez nočního poklesu krevního tlaku a zaléčení CPAP může pomoci, protože sníží sympatickou aktivitu. Podle výzkumů ale není takto navozený pokles tlaku dostatečný, pouze o dva až tři mm Hg,“ konstatoval MUDr. Lněnička

OSA také zvyšuje riziko ischemické choroby srdeční (ICHS), je dokonce považována za nezávislý rizikový faktor pro vznik ICHS. Zvyšuje riziko KV událostí a úmrtí na zhruba dvojnásobek a zvyšuje také riziko sekundárních KV příhod u pacientů po infarktu myokardu. Zatím bohužel nebyl v prospektivních randomizovaných studiích spolehlivě prokázán efekt zaléčení CPAP na snížení tohoto KV rizika. „Nebyl problém v tom, že by léčba CPAP nefungovala, ale design studií nebyl ideální. Z etických důvodů byli vyřazeni ti nejtěžší pacienti, u nichž se očekával největší efekt zaléčení, a adherence k CPAP nebyla dostatečná – pacienti ji nepoužívali alespoň čtyři hodiny a více,“ vyjmenoval MUDr. Lněnička. Post hoc analýza studie ISAACC (Pinilla L, et al., Eur Respir J 2023) nicméně ukázala, že ve skupině s vysokou hypoxickou zátěží (Hypoxic Burden, HB) byla léčba CPAP spojena s významným snížením výskytu kardiovaskulárních příhod (poměr rizik [HR] 0,57, 95% interval spolehlivosti [CI] 0,34–0,96).

OSA představuje dále rizikový faktor pro srdeční arytmie a spojuje se s vyšším výskytem relapsů po ablaci nebo kardioverzi. Při OSA je vyšší výskyt brady- a tachyarytmií, hlavně během spánku, které ale celkem dobře reagují na zaléčení OSA.

OSA je rovněž rizikovým faktorem pro náhlou srdeční smrt a je doloženo významné provázání se srdečním selháním (SS) – 40 až 60 procent pacientů se SS má přítomnu nějakou formu spánkové apnoe. Asi ve třetině je to obstrukční typ, ve dvou třetinách centrální typ (CSA). SA může vést k SS a naopak SS může způsobit vznik SA (mechanismem edému faryngu po ulehnutí). SA zhoršuje prognózu pacientů se SS. Doložena je také provázanost s plicní arteriální hypertenzí nebo s žilním tromboembolismem, v metabolické oblasti je to diabetes mellitus (SA zvyšuje inzulinovou rezistenci a je přitěžujícím faktorem diabetu, až třetina diabetiků 2. typu má středně těžkou až těžkou formu SA indikovanou k léčbě). „Aby toho nebylo málo, je doložena též asociace s jaterní steatózou, dyslipidemií a cévními mozkovými příhodami,“ dodal MUDr. Lněnička. V případě cévní mozkové příhody (CMP) představuje SA nezávislý rizikový faktor. Zatím sice podle MUDr. Lněničky nebyl prokázán preventivní vliv CPAP na vznik CMP, ale už byly ve studiích prokázány menší následky CMP u léčené versus neléčené populace s OSA. „Tady je důležité spánkovou apnoi diagnostikovat a zaléčit do 48 hodin po manifestaci cévní mozkové příhody,“ podtrhl MUDr. Lněnička.

Koho vyšetřovat?

Důležitá otázka na závěr: Koho je vhodné na SA vyšetřovat? Podle MUDr. Lněničky zcela jistě pacienty s farmakorezistentní arteriální hypertenzí nebo pacienty s noční hypertenzí. U pacientů se SS pak ty s NYHA (New York Heart Association – funkční klasifikace) I až IV a se symptomy SA. U pacientů s arytmiemi je třeba se zaměřit na jedince s noční manifestací arytmií nebo na ty, kteří mají výboje ICD (implantabilní kardioverter-defibrilátor) nebo stimulační epizody v průběhu noci, dále na pacienty s fibrilací síní, kteří relabují po ablaci nebo kardioverzi. U CMP jde o mladší spolupracující pacienty schopné akceptace a užívání CPAP. V případě ICHS je vhodné se zaměřit na mladší pacienty s nočními manifestacemi ischemických epizod. Diabetiky 2. typu je ideální screenovat formou dotazníku všechny.

Některá onemocnění lze zaléčením SA příznivě ovlivnit (např. systémovou arteriální hypertenzi, fibrilaci síní), zatímco u některých onemocnění nebyl dopad léčby SA zatím dostatečně prokázán. Francouzská data zdravotních pojišťoven sledovala pacienty indikované k léčbě CPAP a rozdělené na ty, kteří adherovali k léčbě, a na ty, kteří přístroj vrátili. Adherující jedinci dosáhli 40% redukce mortality ve srovnání s druhou skupinou. „Dělení OSA dle indexu AHI na lehkou, střední a těžkou tak úplně nestratifikuje pacienty z pohledu rizika mortality. Je jasné, že nejvyšší riziko budou mít těžcí pacienti, ale lehcí a středně těžcí splývají, tudíž AHI není úplně dobrým prediktorem prognózy. Lepší se zdá být tzv. hypoxická zátěž. Ukazuje se, že čím větší je hypoxická zátěž, tím vyšší je riziko kardiovaskulárních příhod a mortality. Je vhodné toto vyšetření zařadit do reportů a softwarových analýz,“ uzavřel MUDr. Lněnička.

Který rizikový faktor je nakonec ten nejrizikovější? 

Tuto zdánlivě řečnickou, ale ve skutečnosti důležitou klinickou otázku si položil ambulantní kardiolog MUDr. Jiří Veselý na počátku své přednášky v rámci prosincového 28. kongresu o ateroskleróze v Brně. 

Přestože počet úmrtí na kardiovaskulární (KV) onemocnění v posledních dekádách poklesl z 55 na 41 procent, není podle MUDr. Jiřího Veselého z Edumed Broumov přílišný důvod k radosti. Česká republika je totiž stále zemí s vysokým KV rizikem a zaostává za západními zeměmi: „To, že neléčíme nemoci srdce a cév dostatečně včas, ukazuje nárůst finálních komplikací, jako je chronické srdeční selhání, jehož výskyt stoupá velmi výrazně,“ uvedl a dodal, že věří, že Národní kardiovaskulární plán 2025–2035 schválený českou vládou v prosinci 2024 může přispět k tomu, aby se KV zdraví Čechů zlepšilo.

Dominujícím problémem jsou KV onemocnění aterosklerotického původu. Odborná doporučení se shodují na tom, že v klinické praxi je třeba řešit hlavně rizikové faktory, jako je vysoký krevní tlak (TK) a LDL cholesterol. „Víme o nich, že škodí nejvíce, ale stále je nedokážeme účinně potírat. Osmdesát procent nemocí srdce a cév přitom tvoří onemocnění preventabilní,“ zdůraznil MUDr. Veselý. Doporučuje multifaktoriální intervenci, jejíž efekt demonstruje např. studie STENO-2 (Gæde P, et al., NEJM 2008). Tato studie už na malém vzorku 160 pacientů s diabetem 2. typu ukázala, že když se začnou rizikové faktory jako hypertenze, hypercholesterolemie a hyperglykemie léčebně intervenovat dostatečně včas a pomocí intenzivní kombinační terapie, lze snížit celkovou i KV mortalitu.

Jak je známo, už v primární prevenci se rozdělují pacienti podle výše KV rizika a podle toho jsou následně léčeni. „Pokud bude mít kupříkladu 45letý muž i jen mírně zvýšený krevní tlak a LDL cholesterol, resp. non-HDL cholesterol, jeho desetileté riziko narůstá významně. Pokud k tomu ještě kouří, jeho desetileté riziko bude podle nových tabulek SCORE 2 kolem 14 procent,“ ukázal MUDr. Veselý a podtrhl, že zaléčením takového pacienta s více rizikovými faktory je možné KV riziko snížit čtyřnásobně. Pacientům je tedy relativně jednoduchým způsobem možné zajistit významně delší život, navíc v dobré kvalitě.

V roce 2024 byla publikována nová doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro léčbu hypertenze. Doporučila řešit i tzv. zvýšený normální TK, tedy systolický TK mezi 120 a 140 mm Hg. Čím dál více se také uplatňuje ambulantní a domácí měření TK. „Nová doporučení také petrifikují zásadu, že pokud se pacient nachází ve vyšším riziku a má hypertenzi, jeho léčba by měla začínat duálně, tedy kombinací dvou antihypertenziv, a to ideálně ve fixní kombinaci. Jen malé množství pacientů je totiž možné úspěšně dovést k cíli pomocí monoterapie,“ připomněl MUDr. Veselý. Pokud jde o hypercholesterolemii, i střední dávka statinu dokáže snížit koncentrace LDL cholesterolu o 30 procent, přičemž je doloženo, že každé snížení hodnoty LDL cholesterolu o jeden mmol/l dokáže snížit KV riziko o 20 procent.

Důležitým předpokladem úspěšné terapie je spolupráce (compliance) pacienta. Její úroveň není obecně příliš vysoká, navíc se liší mezi jednotlivými zeměmi. „Země, které mají vyšší HDP, mají o něco nižší non-adherenci, zatímco v zemích chudších je situace horší. Jednak může být problémem, aby se pacienti k léčbě vůbec dostali, nebo je problém v tom, že si léky z finančních důvodů nevyzvednou,“ doplnil MUDr. Veselý. Míra adherence k léčbě je dána i časem – na počátku léčby je vyšší a pak postupně klesá, a to už po několika málo měsících léčby. Důležitý vliv na adherenci mají i léky samotné – roli hraje profil nežádoucích účinků, složitost podání, mediální obraz léku, počet tablet a možnost fixních kombinací, které adherenci a tím i kompenzaci pacienta prokazatelně zlepšují. Je známo, že adherenci snižuje také věk pacientů – mladší nemocní mají horší adherenci, a mohou se tak snáz propadnout do komplikací. Dobrá adherence se pochopitelně promítá do efektivity léčby – pokud pacient dosahuje cílových hodnot, klesá jeho riziko velkých KV příhod. „Největší terapeutické efektivity je dosaženo tam, kde lékař předepíše lék včas a ve správné dávce a dokáže udržet compliance pacienta. Takto je možné redukovat riziko až o 50 procent,“ konstatoval MUDr. Veselý. Farmakoekonomické studie navíc ukazují, že pacient, který léky užívá, stojí zdravotnický systém nakonec méně, protože je méně často hospitalizován pro komplikace. „Můžeme si odpovědět na úvodní otázku a konstatovat, že nejrizikovější je ten rizikový faktor, který není sám a není dostatečně kontrolovaný,“ shrnul MUDr. Veselý. Za zhoubnou lze proto považovat hypertenzi společně s hypercholesterolemií, které dlouhodobě unikají pozornosti, a tak i léčbě.

Aktualizované postupy v primární prevenci CMP

Nejčerstvější guidelines z konce roku 2024 pro primární prevenci cévních mozkových příhod (CMP), jež představila American Heart Association a American Stroke Association, nejsou kupodivu sepsána kardiology. Na podobě osmdesátistránkových doporučení se podílel multidisciplinární tým složený z vaskulárních specialistů napříč obory neurologie, gynekologie, porodnictví a chirurgie. Představují tak širokou paletu doporučených klinických postupů a individuálních strategií pro pacienty v riziku CMP.

Nejdůležitější poznatky z aktualizovaných doporučených postupů představil v rámci sekce hotlines 28. kongresu o ateroskleróze v Brně prof. MUDr. Jan Piťha, CSc., z pražského IKEM.

Primární prevence CMP se zaměřuje na minimalizaci rizikových faktorů u jedinců, kteří dosud vaskulární příhody neprodělali. Cílem je snížit pravděpodobnost vzniku CMP na ischemickém podkladě prostřednictvím úpravy životního stylu, včasné diagnostiky genetických predispozic, odhalením rizikových faktorů a efektivní léčbou onemocnění, která mají přímou souvislost s postižením mozkových cév. V nejzásadnějších deseti „take-home“ sděleních padla slova o identifikaci vaskulárních rizik od útlého věku prostřednictvím prohlídek u praktického lékaře, o neúnavném povzbuzování k aktivnímu životnímu stylu především pro sedavé profese, detailním vyšetřování těhotných a žen v menopauze a o testování účinků kolchicinu v klinických studiích.

U vysokých koncentrací Lp(a) se riziko CMP zvýší 1,41krát

Zvýšené koncentrace lipoproteinu (a) – Lp(a) – jsou považovány za nezávislý rizikový faktor pro ischemickou CMP (iCMP) zejména u mladší generace. Metaanalýza z roku 2015 zjistila, že u pacientů s vysokými hladinami Lp(a) nápadně stoupá riziko obliterace mozkových tepen na ischemickém podkladě, a to 1,41krát ve srovnání s pacienty, kteří mají hladiny Lp(a) v normě. „Musíme se tedy více dotazovat na anamnestické údaje a stanovovat hladiny Lp(a) u těch, kteří mají v rodinné anamnéze výskyt náhlých srdečních a mozkových příhod v mladém věku,” připomněl prof. Piťha. Management vzácných nemocí zahrnuje nejen Fabryho chorobu, autozomálně dominantní cerebrální arteriopatii se subkortikálními infarkty a leukoencefalopatií (CADASIL), hereditární hemoragickou teleangiektazii (HHT), ale i další geneticky podmíněné leukodystrofie vyznačující se predilekčním postižením bílé hmoty mozkové a četnými infarkty v povodí arteriol, které mají omezený krevní průtok. Detekce genetických mutací a rozvážná diagnostická úvaha při častém výskytu bolestí hlavy, migrén a poruch vidění jsou stěžejní pro včasné odhalení rizikových predispozic u těch, u kterých se může CMP objevit již v mladém dospělém věku bez varovných signálů. Ovšem specificky definovaný postup diagnostiky a terapie pro arteriovenózní malformace mozku nebyl stanoven a nutností zůstává individuální terapie po konziliárním zhodnocení.

Důslednost při dotazování a vyšetřování gravidních a menopauzálních žen

Těhotenství a poporodní období ztrojnásobují riziko iktu v porovnání s ostatními ženami ve stejném věku. Prevence CMP v souvislosti s graviditou může být primárně dosaženo správnou léčbou arteriální hypertenze. Zahájit terapii je nutné při opakovaném měření systolického krevního tlaku (sTK) s hodnotou ≥ 160 mm Hg nebo diastolického TK (dTK) ≥ 110 mm Hg během těhotenství a do šesti týdnů po porodu pro snížení rizika fatálního intracerebrálního krvácení u matky. Patofyziologických mechanismů a spouštěcích faktorů CMP je mnoho: hemodynamické změny, srdeční remodelace, akutní hypertenze, endoteliální dysfunkce a celkově hyperkoagulační stav. Aditivně se rizikovost zvyšuje, pakliže k oplodnění došlo metodou IVF (in vitro fertilization), nastávající matka je obézní, často trpí infekcemi nebo se léčí s autoimunitním onemocněním. „Avšak ani tady nejsou randomizované, kontrolované studie pro optimální primární prevenci CMP a strategie v graviditě i postpartálním období je zcela individuální. Každopádně efektivní antihypertenzní terapie a kontrola TK k cílovým hodnotám při těhotenské hypertenzi jsou kritické pro snížení mortality matky i plodu,” zdůraznil profesor Piťha a přidal poznámku, že bylo potvrzeno, že dva porody paradoxně snižují riziko výskytu CMP, jelikož dochází ke zvýšené produkci prostaglandinů a oxidu dusnatého, které svým vazodilatačním efektem ovlivňují cévní endotel a zlepšují perfuzi. A co víc, účinek často přetrvává i v postpartálním období a snižuje tak riziko ischemizace a vaskulárních příhod. Zvýšenou pozornost si zaslouží i ženy v premenopauzálním období. Hormonální antikoncepce, endometrióza, předčasné ovariální selhání (ve věku před 40. rokem) a časná menopauza (ve věku před 45. rokem) jsou spojeny se zvýšeným rizikem CMP. Proto je rozumné provádět screening, ptát se cíleně na vazomotorické symptomy (noční poty, návaly horka), průběh těhotenství, spontánní potraty a další souvislosti jako součást hodnocení rizikovosti žen.

Kolchicin snižuje riziko ischemických příhod až o 23 procent

Účinný alkaloid a mitotický jed byl v prevenci CMP zkoumán hned několikrát pro svůj inflamatorní efekt. V klinických studiích se hodnotila zejména schopnost tlumit zánětlivé procesy ve spojitosti s aterosklerózou, která se nevyhýbá ani cévnímu řečišti mozku. Jednou z hlavních studií v této široké oblasti je CONVINCE (Colchicine for Prevention of Vascular Inflammation in Non-CardioEmbolic Stroke), publikovaná v roce 2024 v časopise The Lancet. Studie si kladla za cíl ozřejmit efekt dlouhodobého podávání kolchicinu v dávce 0,5 mg denně a potenciální vliv na snížení rizika opakovaných vaskulárních příhod u pacientů po nekardioembolické iCMP. Primárním cílem bylo vyhodnotit čas do výskytu kardiovaskulárního (KV) úmrtí, opakovaného infarktu myokardu (IM) či neplánované revaskularizace z důvodu ischemie nebo CMP během doby sledování. Dle slov profesora Piťhy sekundární endpointy zahrnovaly hodnocení jednotlivých složek primárního cíle a dalších KV událostí, jako je zhoršené srdeční selhání či významné komorové arytmie. „Tato dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie s průměrnou délkou sledování tři roky však nepřinesla žádné převratné výsledky,” podotkl profesor Piťha a dodal, že i přesto kolchicin v dávce 0,5 mg podaný časně po IM následně snižuje riziko rozvoje celkových ischemických KV příhod až o 23 %. Ačkoli nebyl pozorován statisticky významný rozdíl v primárním cílovém ukazateli, výsledky naznačují potenciální přínos protizánětlivé terapie kolchicinem u pacientů po ischemické CMP. Autoři doporučují uspořádat další randomizované studie k potvrzení těchto nálezů.

„Nebojme se včasné léčby antihypertenzivy, hypolipidemiky a statiny již od začátku,” zdůraznil prof. Piťha a dodal, že zároveň je nutno klást větší důraz na detekci rizikových pacientek během těhotenství a v menopauze, kde stále platí, že základem úspěchu je dobře odebraná a detailní anamnéza. Zároveň při terapii arteriální hypertenze je z hlediska prevence iCMP výhodné využít potenciál sartanů, jelikož mají díky selektivní inhibici receptoru AT1 v mozku zásadní účinek proti vazokonstrikčním mechanismům. Pro prevenci iCMP je klíčové zaměřit se na celkové KV zdraví, což zahrnuje udržování adekvátních hladin cholesterolu, kontroly TK, pravidelnou fyzickou aktivitu, vyváženou stravu a nekouření. Středomořská dieta je stále nejvhodnějším typem kardio- a cerebroprotektivního stravování a dostatek zeleniny, ovoce a nenasycených mastných kyselin z ořechů, mořských ryb a nerafinovaných rostlinných olejů signifikantně snižují riziko iCMP.

Zdroje:

Fenofibrát jako nadějná cesta k ochraně zraku diabetiků

Diabetická retinopatie (DR) je jednou z pěti nejčastějších příčin slepoty u dospělé populace s dekompenzovaným diabetem postihující cévy v zadní části sítnice. Navzdory pokročilým možnostem léčby, kde dominuje laserová terapie a zpomalování retinální i makulární degenerace díky efektu terapie anti-VEGF, zůstává sekundární prevence tohoto onemocnění klíčovou výzvou pro samotné diabetology i oftalmology. Studie LENS (Lowering Events in Non-proliferative retinopathy in Scotland) přinesla důležité poznatky o potenciální roli fenofibrátu v ochraně poškození sítnice diabetiků. 

Předseda České společnosti pro aterosklerózu (ČSAT) prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze zakončil nabitý program prosincového 28. kongresu o ateroskleróze v Brně sdělením o nejnovějších poznatcích v léčbě diabetické retinopatie.

Fenofibráty se řadí do 3. generace fibrátů a používají se jako lék volby ve farmakologické terapii smíšené dyslipidemie s nízkou koncentrací HDL cholesterolu v sekundární prevenci kardiovaskulárních (KV) onemocnění. Mechanismus účinku je dán aktivací lipoproteinové lipázy cestou exprese PPAR-alfa (peroxisome proliferator-activated receptor alpha) receptorů, které jsou exprimovány ve tkáních a způsobují katabolickou přeměnu volných mastných kyselin. Ta probíhá především v příčně pruhovaném svalstvu, srdci, játrech, ledvinách, ale také v hladké svalovině a endotelu cév nebo ve složkách přirozené buněčné imunity – v makrofázích. Aktivací receptoru PPAR-alfa lze ovlivnit expresi genů, které regulují syntézu apolipoproteinů (zejména ApoCIII) a zásadním způsobem dokáží snížit plazmatické hladiny triacylglycerolů (TAG) v průměru až o 30 procent.1 „Fenofibráty nám zároveň zvyšují hladiny HDL cholesterolu o zhruba pět až 50 procent, čímž zákonitě snižují koncentraci VLDL cholesterolu a pozitivně upraví lipidogram,” vysvětlil prof. Vrablík a dodal, že efekt na snižování hladin LDL cholesterolu je však o něco menší. Zásadním průlomem zůstává, že při terapii fenofibráty lze ovlivnit kvalitu i kvantitu lipoproteinových částic, které kolují v krvi. Kromě lipidového spektra ovlivňují fenofibráty agregaci trombocytů a modulaci endoteliální dysfunkce snížením hladin fibrinogenu, inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1), C-reaktivního proteinu (CRP) a proinflamatorního interleukinu 6 (IL-6).1

Signifikantní efekt na snížení progrese DR a snížená ordinace laserové terapie

Poznatky nejaktuálnější klinické studie LENS, která zahrnovala 1 150 skotských pacientů s diabetem 1. a 2. typu, byly zveřejněny v časopise Diabetes Care a následně publikovány na sympoziu Americké diabetická asociace (American Diabetes Association, ADA) v červnu 2024.  LENS byla designována jako zjednodušená randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie a jejím cílem bylo posoudit, zda léčba fenofibrátem (145 mg denně) u lidí s časnou DR snižuje progresi do proliferativní DR (nebo progresi makulopatie v kterémkoli oku), či zda dokáže snížit počet indikací laserové terapie, intravitreálních injekcí nebo vitrektomie. Progrese diabetické retinopatie byla následně vyhodnocena na základě standardizovaných oftalmologických vyšetření: fluorescenční angiografie a optické koherentní tomografie (OCT). „Tyto výsledky se jeví jako velice slibné, protože léčba fenofibrátem vedla k až o 27 procent nižšímu riziku progrese nebo další potřeby léčení diabetické retinopatie ve srovnání s placebem během pozoruhodných čtyř let,” poznamenal prof. Vrablík.

K podobným závěrům dospěly i výsledky studií FIELD a ACCORD-EYE, které dohromady zahrnovaly enormní počet 11 388 pacientů s diabetem 2. typu, z nichž 5 701 bylo léčeno fenofibrátem po dobu pěti let. Obě studie následně popisují signifikantní dlouhotrvající efekt fenofibrátové terapie a snížení počtu indikací laserové terapie především u již preexistující DR o 31 procent.2 Bylo prokázáno, že fenofibrát oproti placebu dokáže zpomalit progresi DR, a to nezávisle na změnách lipidového profilu, protože zvyšuje odolnost sítnicových kapilár vůči poškození hyperglykemií a snižuje programovanou apoptózu sítnicových buněk. Dle slov prof. Vrablíka byla u pacientů s neproliferativní diabetickou retinopatií (NPDR) progrese do závažnějších stadií signifikantně snížena a zpomalena. Zároveň u těch, u kterých by za neintervenčních okolností bez terapie fenofibráty byla nutná laserová terapie, byla pozorována o 30 procent nižší potřeba indikace. Navzdory slibným výsledkům existují určitá omezení studie LENS. Studie se primárně zaměřovala na pacienty s diabetem 2. typu, tedy není prokázáno, zda by obdobně pozitivních výsledků bylo dosaženo také u diabetiků 1. typu. Zároveň je zde nutná zvýšená opatrnost u pacientů s preexistujícím onemocněním ledvin, neboť u některých respondentů byly po terapii fenofibrátem zaznamenány lehce zvýšené koncentrace kreatininu.

Fenofibrát aktivuje PPAR-alfa receptory, které modulují expresi genů asociovaných s chronickým zánětem, oxidačním stresem a endoteliální dysfunkcí. Dále se dá předpokládat, že zvyšuje odolnost sítnicových kapilár vůči poškození hyperglykemií a snižuje apoptózu sítnicových buněk. Výsledky studie LENS jednoznačně podporují začlenění fenofibrátu k možné terapii pro pacienty s diabetem 2. typu a středně pokročilou diabetickou retinopatií. ADA již ve svých guidelines zvažuje použití fenofibrátu jako možnost časné a účinné prevence progrese DR u vysoce rizikových pacientů. Vzhledem k cenové dostupnosti by fenofibrát mohl představovat ekonomicky efektivní a nenáročnou léčbu pro diabetiky s mikrovaskulárními komplikacemi zejména v populacích s omezeným přístupem ke kvalitní oftalmologické péči. Důležitá je synergie fenofibrátu v kombinaci se standardní léčbou primárních příčin hyperglykemie a arteriální hypertenze.

Zdroje:

zpět