Již brzy po zavedení antipsychotik (AP) v 50. letech 20. století bylo zřejmé, že kritickým problémem u těchto perorálních přípravků bude špatná adherence. To vedlo v roce 1966 k vývoji prvního dlouhodobě působícího injekčního (LAI) léku se záměrem snížit výskyt nežádoucích účinků (AE), a tedy i zlepšit adherenci. Navzdory tomu, že koncept LAI pro schizofrenii nebyl zpočátku lékařskou profesí přijímán vřele, zejména kvůli obavám ze zvýšených AE (které se ukázaly jako neopodstatněné), nedostatečné účinnosti a skutečnosti, že by tato forma byla chápána jako pokus psychiatrů vnutit pacientům léčbu bez náležitého zohlednění jejich pocitů nebo práv, výsledky klinických studií ukázaly dramatické snížení morbidity u pacientů se schizofrenií. Díky dalším výzkumům a studiím v 70. letech, které přínosy LAI potvrzovaly, se tyto přípravky rozšířily.

Zavedení perorálních AP druhé generace (AP2G) přineslo toleranci a méně AE, i když jejich použití je někdy spojeno s výskytem metabolického syndromu. Tyto léky mají také potenciál zabránit úbytku šedé hmoty mozkové ve frontotemporální oblasti nebo tento úbytek zvrátit a poskytnout vyšší stupeň neuroprotekce než první generace AP (AP1G). Zavedení AP2G sice vedlo zpočátku k poklesu používání LAI AP1G, avšak brzy se ukázalo, že atypické charakteristiky nepřinesly lepší míru adherence u perorálních AP2G. Až nedávné zavedení LAI AP2G umožňuje psychiatrům opět předepisovat depotní formu léků, aniž by ztratili jakoukoli z potenciálních výhod AP2G.

Zatímco perorální AP jsou přeměňována na aktivní a neaktivní metabolity a pouze relativně malá část se dostává do mozku, LAI obcházejí počáteční deaktivační proces tím, že se vyhýbají metabolizaci při prvním průchodu játry. Tímto způsobem je vyšší podíl léku dostupný centrálně, což pravděpodobně umožňuje použití nejnižší účinné dávky. Výpočet celkových dávek pro perorální versus LAI AP v průběhu času obvykle ukáže nižší dávky LAI.

Přínos LAI druhé generace pro léčbu schizofrenie

Schizofrenie je obecně považována za jednu z nejzávažnějších psychiatrických poruch. Toto onemocnění je spojeno s vysokou mortalitou. Celoživotní riziko sebevraždy u pacientů se schizofrenií je přibližně 5 %, nejvyšší je v raném stadiu onemocnění nebo při první epizodě. Míra sebevražd u pacientů s poruchami schizofrenního spektra je více než 20krát vyšší než u běžné populace. Přestože sebevražda představuje komplexní problém veřejného zdraví, lze jí obvykle předejít včasnými intervencemi. Zcela zásadní pro prevenci sebevražd u schizofrenie je včasná účinná léčba a její dodržování. Studie LAI zaměřené na suicidální prevenci jsou však omezené. Ani srovnání vlivu režimů perorálního či injekčního podávání antipsychotik na celkový průběh schizofrenie není jednoduché. Klinická hodnocení se totiž vzájemně liší nejen metodikou, nýbrž i definováním primárních cílů sledování.

Například kohortová studie srovnávající LAI s perorálními antipsychotiky (OAP), pokud jde o porovnání sebevražd a úmrtnost ze všech příčin u pacientů s nově diagnostikovanou schizofrenií, zahrnovala 2 614 pacientů se schizofrenií, kteří byli převedeni na LAI, a 2 614 pacientů, kteří pokračovali v užívání OAP (stejného léku). Pacienti, kteří přešli na LAI, měli nižší mortalitu a méně pokusů o sebevraždu ve srovnání s těmi, kteří nadále dostávali odpovídající OAP. Pacienti, kteří přešli na LAI během prvních dvou let od zahájení léčby OAP, vykazovali 47% snížení rizika sebevražedné mortality ve srovnání s pacienty, kteří nadále dostávali OAP.

Jak ukázala jedna z analýz dat recentních studií, která se zabývala širším rozsahem měřítek výsledků a využívala různé metodologické přístupy, pacienti, kteří zahájili léčbu nebo přešli z podávání perorálních antipsychotik na LAI AP, uváděli významné zlepšení nejen v kontrole symptomů schizofrenie, ale také v kvalitě života, spokojenosti a fungování. Např. recentní retrospektivní studie zahrnující více než 3 600 pacientů ukázala, že ti, kteří léčbu zahajují LAI oproti perorálním AP, mají méně hospitalizací z jakékoli příčiny a méně relapsů schizofrenie ve srovnání s dobou před zahájením léčby. Toto zjištění platilo, i když pacienti, kteří zahájili léčbu LAI, měli mnohem větší závažnost onemocnění ve srovnání s pacienty, kteří začali perorální léčbu. Systematický přehled a metaanalýza dlouhodobých randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) u ambulantních pacientů se schizofrenií prokázaly výhodu LAI oproti OAP ve zlepšení adherence. Výsledky také naznačovaly nižší riziko relapsu (relativní riziko nižší o 10 % a absolutní riziko o 30 %) a vysazení z důvodu neúčinnosti. Ve srovnání s OAP bylo prokázáno, že LAI zlepšují u pacientů se schizofrenií adherenci k léčbě.

Navzdory dosavadním poznatkům stále v některých zemích nabízí pacientům LAI v počátku onemocnění méně než 10 % psychiatrů. Přitom někteří autoři předpokládají, že LAI AP jsou zřejmě nejvhodnější pro pacienty právě v raném stadiu nemoci, než dojde k progresi spojené se špatnou adherencí, a v neposlední řadě i proto, že výhody převažují nad potenciálními AE. Nejsilnějším důvodem pro použití LAI AP při první epizodě je skutečnost, že k častým recidivám dochází během prvních let onemocnění, a existuje již evidence o nižším riziku relapsu při léčbě LAI ve srovnání s perorálními AP v této fázi.

Proč preferovat depotní formy antipsychotik druhé generace

Jednoznačnou výhodou depotní formy AP2G pro pacienta je, že si nemusí pamatovat kdy a jak léky užívat, navíc některá perorální antipsychotika vyžadují dávkování nebo příjem potravy několikrát denně a vedou tak ke komplikovaným léčebným režimům zhoršujícím adherenci k léčbě. Pokud jde o pacienta s kognitivním deficitem, je zřejmé, že čím složitější užívání léků je, tím menší je pravděpodobnost, že je bude užívat podle doporučení zdravotníka. Lékař by se rozhodně neměl obávat nastavení depotní formy ani v ambulanci. Získává tím jednoznačnou výhodu, protože má přehled o administraci injekce a ví, zda je aplikace vynechána, což s sebou může nést určitá rizika.

Depotní forma má ve srovnání s perorálně užívanými léky i další výhody. Mnoho pacientů totiž hlásí, že některé z nežádoucích účinků při užívání perorálních antipsychotik vymizely nebo se zmírnily po změně na injekční formu léčby. To zlepšuje adherenci k léčbě, která se stává nejen pohodlnější, ale i snesitelnější. A jak se v medicíně ukazuje, kdykoli lze spojit účinnost se snášenlivostí, bude pravděpodobně dosaženo lepšího výsledku. Výhody dlouhodobě působících depotních antipsychotik druhé generace jsou nejen biologické a klinické, ale i sociální i finanční:

Biologický přínos – tato léčba ušetří pacientovi masivní ztrátu mozkové tkáně. Každá psychotická epizoda, počínaje první, jej totiž stojí ztrátu 11 až 12 cm³ mozkové tkáně. Přitom každý krychlový centimetr obsahuje stovky milionů buněk. Dlouhodobě působící injekční přípravek tak ušetří většinu pacientů recidivy, která poškozuje jejich mozek a povede k invaliditě.

Klinický přínos – s každou další recidivou si mozek kvůli zánětu a volným radikálům, které poškozují mozkovou tkáň, vyvine rezistenci na léčbu. Jak bylo opakovaně publikováno, s každým relapsem potřebuje pacient vyšší a vyšší dávky a někdy přestane na lék reagovat úplně. Studie z Jižní Afriky přiměla pacienty, aby při první epizodě užívali dlouhodobě působící injekční přípravek, a 65 % z nich si vedlo skvěle. Když byli poté posláni zpět ke svým lékařům a ti jim znovu nasadili perorální léky, všichni během několika měsíců recidivovali. Na základě tohoto zjištění jim byla nasazena zpět injekční léčba, ale 17 % z nich na ni již nereagovalo. Pouze jeden ze šesti pacientů, kteří po celé dva roky dobře odpovídali na injekční léčbu, po jejím přerušení na opětovnou léčbu LAI již nereagoval.

Sociální důsledky – u pacientů se schizofrenií není výjimečné uvěznění. Např. ve Spojených státech amerických byly za poslední dva roky ve vězení dva miliony lidí se schizofrenií. Pro pacienta to často znamená zhoršený přístup k potřebné péči a někdy i přerušení léčby, přičemž často je pak propuštěn s minimální medikací. Recidiva je v této situaci obrovská. Psychotického pacienta, který se na veřejnosti dopustí dalšího nevyzpytatelného chování, pak často čeká opět vězení, zejména v systémech, kde chybějí nemocnice, v nichž by se o takovéto jedince odborně postarali. To je další důležitý aspekt, který mohou LAI druhé generace změnit.

Finanční přínos – je z hlediska zdravotního systému značný. Schizofrenie je drahá nemoc, jedná se o jednu z nejdražších poruch v medicíně. Z 2 000 nemocí v medicíně připadá na jedinou nemoc – schizofrenii – 20 % všech invalidit v systému sociálního zabezpečení. Neuvěřitelně vysoké jsou i nepřímé náklady na podporu pacientů po zbytek jejich života. Mnohem dražší než jakékoli léky, které užívají perorálně nebo injekčně, jsou výdaje na hospitalizaci. Tyto uspořené finance by bylo možné nasměrovat do některých dalších iniciativ v oblasti zdravotní péče a sociálních programů, které jsou velmi potřebné.

Jak bojovat s nedostatečnou adherencí k léčbě

Studie ukázaly, že míra non-adherence k perorální léčbě u schizofrenie dosahuje až 50 %. Špatná adherence je relevantním rizikovým faktorem pro relaps jak u chronických pacientů, tak u těch s nedávným nástupem onemocnění. Navíc většina hospitalizací je z důvodu určitého stupně non-adherence, i když často není jasné, zda je non-adherence příčinou, nebo důsledkem relapsu.

K farmakologickým intervencím zaměřeným na posílení adherence expertní konsenzus a nedávná doporučení navrhly přechod na LAI, a to zejména v případě, pokud přetrvávající symptomy, logistické problémy, nedostatek rutiny nebo nedostatek rodinné/sociální podpory činí dodržování léčby perorálními AP problematickým. Lepší výsledky mezi adherentními pacienty mohou být podle odborníků výsledkem nepřetržité dostupnosti léčivé látky, i když pro některé pacienty s dobrými funkčními úrovněmi a lépe kontrolovanými symptomy může být snazší užívat léky na denní bázi. Adherence je nicméně klíčovým faktorem pro kontinuitu léčby a současně se potvrzuje, že nepřerušované podávání léčby podporuje dobrou adherenci.

LAI AP se ukázala jako účinná u schizofrenie a dalších závažných psychotických poruch, protože zajišťují stabilní koncentrace léčivé látky v krvi, což vede ke snížení rizika relapsu. Rozšíření terapeutických možností jednoznačně přineslo zavedení novější, druhé generace LAI AP v posledních letech. Novější LAI AP se snadněji optimálně dávkují, mohou být lépe tolerována a jsou vhodnější pro integrované rehabilitační programy.

Pacienti o nich však často ještě nejsou svým psychiatrem plně informováni a rozhodnutí o léčbě jsou obvykle přijímána bez přispění pacienta nebo pečovatele, přičemž LAI nejsou diskutována u přibližně 50 % pacientů užívajících perorální AP. Pokud je však tato léčba nabídnuta, více pacientů dosud neléčených LAI vyjadřuje neutrální (47 %) nebo příznivé (16 %), spíše než nepříznivé (37 %) odpovědi. Navíc pacienti, kteří vyzkoušeli LAI, preferují tuto léčbu před perorální s odkazem na to, že se „cítí lépe“, mají „normálnější život“ a injekce jsou „snáze zapamatovatelné“. Pokud jde o pohodlí, vykazují pozitivní přístup a spokojenost s LAI pacienti i personál. Nedávný průzkum mezi 891 evropskými psychiatry a zdravotními sestrami ukázal, že jich 96 % preferovalo LAI léky před perorální léčbou u pacientů s chronickou schizofrenií, zatímco pouze 40 % je preferovalo u pacientů s první epizodou schizofrenie.

Potenciální výhody a nevýhody LAI AP vs. OAP

LAI AP – dlouhodobě působící injekční antipsychotika; OAP – perorální antipsychotika

Odborná spolupráce: prof. MUDr. Jiří Masopust, Ph.D.

Zdroje:

1. Erin C. Crown, PA-C; Henry A. Nasrallah, MD: Advantages of LAI Antipsychotics for Schizophrenia. May 28, 2020. HCP live. https://www.hcplive.com/view/advantages-of-lai-antipsychotics-for-schizophrenia

2. Brissos, S.; Veguilla, M.R.; Taylor, D.; Balanzá-Martinez, V.: The role of long-acting injectable antipsychotics in schizophrenia: a critical appraisal. Ther Adv Psychopharmacol. 2014 Oct; 4(5): 198–219.

3. Huang, Cheng-Yi; Fang, Su-Chen; Shao, Yu-Hsuan Joni: Comparison of Long-Acting Injectable Antipsychotics With Oral Antipsychotics and Suicide and All-Cause Mortality in Patients With Newly Diagnosed Schizophrenia. JAMA Netw Open. 2021 May 3;4(5):e218810.

PALT-CZ-00002