Přehled (kliknutím na odkaz se dostanete rovnou k dané přednášce):

1. Kardio-reno-metabolický syndrom – nové paradigma, nebo známé reziduální riziko? (prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc.)
2. Nejčastější otázky k lipoproteinu (a) (doc. MUDr. Lukáš Zlatohlávek, Ph.D.)
3. Jak se mění léčba hyperlipidemií s věkem? (prof. MUDr. Richard Češka, CSc.)
4. Extrémní elevace koncentrací Lp (a) – klinické dopady a co z nich vyplývá? (MUDr. Martina Vaclová, Ph.D.)

Kardio-reno-metabolický syndrom – nové paradigma, nebo známé reziduální riziko?

Konference Šobrův den je pojmenována po významné osobnosti klinické lipidologie – profesoru Josefu Šobrovi. Představuje pravidelné setkání odborníků se zájmem o výzkum a léčbu aterosklerózy a jejích komplikací. Pokud jde o tradici, těžko hledá konkurenci i v mezinárodním srovnání – letos se konal již 38. ročník. V rámci programu se hovořilo o nejnovějších trendech z oblasti rizikových faktorů aterosklerózy, možnosti jejích intervencí i hodnocení rizika pomocí laboratorních a zobrazovacích metod. Na styčné plochy mezi kardiologií, diabetologií a nefrologií se zde zaměřila prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň.

Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., se ve svém sdělení věnovala souvislostem mezi kardiovaskulárním, renálními a metabolickými onemocněními „Je to už sto let, co se objevila odborná publikace o vztazích mezi hyperglykemií, hypertenzí a dalšími rizikovými faktory. Mezníkem bylo zjištění prof. Reavena, který popsal kardiometabolický syndrom, jehož definice i název se stále zpřesňují. Podstatou syndromu jsou dvě základní poruchy: inzulinová rezistence a z ní vyplývající porucha lipidového spektra – tedy metabolický syndrom – a arteriální hypertenze. Profesor Reaven nezahrnul obezitu, protože měl řadu důkazů o tom, že i štíhlí lidé mohou být inzulin-rezistentní a že řada obézních inzulin-rezistentní není. Přesto se i viscerální nadváha a obezita do definice dostaly a ta poslední, harmonizující definice z roku 2009, zahrnuje viscerální obezitu a nadváhu a také aterogenní dyslipidemii, která je představitelem reziduálního lipidového rizika. Metabolický syndrom zvyšuje riziko předčasné aterosklerózy, kardiovaskulárních chorob a diabetu (a to až 5krát). Metabolický syndrom tedy zahrnuje více jedinců než jenom ty, kteří mají inzulinovou rezistenci,“ vysvětlila prof. Rosolová.

V roce 2004 se objevil nový pojem, a to kardiorenální syndrom, tedy spojení kardiovaskulárního poškození a onemocnění ledvin. Kardiorenální syndrom je z patofyziologického hlediska definován jako porucha funkce srdce a ledvin, kdy akutní nebo chronická dysfunkce jednoho orgánu může vést k akutnímu nebo chronickému poškození druhého orgánu.

O dvacet let později pak začal v odborné diskusi rezonovat termín kardio-reno-metabolický syndrom. „Jde o nový koncept, který se zase trošku vrací k těm metabolickým rizikovým faktorům, respektive k inzulinové rezistenci, která hraje určitou roli v rozvoji aterosklerózy, renálního a srdečního selhání. Mně se osobně líbí, že je zde zdůrazněn význam albuminurie jako jednoduchého, ale důležitého prediktoru renálního poškození, diabetické nefropatie a nediabetické nefropatie, ale také kardiovaskulárního rizika, protože to je marker endotelových funkcí a prediktor prognózy srdečního selhání,“ uvedla prof. Rosolová s tím, že stanovení albuminurie je velmi jednoduché, nicméně v rámci preventivních prohlídek se provádí u pouhých 20 % osob.

Profesorka Rosolová dále připomněla důležité kontinuum rozvoje komplexních patofyziologických mechanismů. Čím vyšší je albuminurie (která pak přechází do neselektivní proteinurie) a čím nižší je glomerulární filtrace (když na začátku hypertenze nebo diabetu je hyperfiltrace), tím vyšší je kardiovaskulární riziko. Klasifikace KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) ukazuje, že čím nižší je glomerulární filtrace a čím vyšší je ztráta albuminu (měřená jako poměr albumin/kreatinin), tím vyšší je riziko selhání ledvin. Nová klasifikace KDIGO, která vyšla v letošním roce, ukazuje na souvislost renálního selhání nebo renálních chorob s kardiovaskulárním rizikem a s metabolickým rizikem. „Nejsou to ale pouze rizika selhání ledvin, ale stoupá také riziko srdečního selhání, výskytu cévní mozkové příhody, infarktu myokardu, fibrilace síní, ischemické choroby dolních končetin. Je tedy zřejmé, že riziko renálního selhání nebo renální insuficience je spojeno s rizikem onemocnění srdce, ledvin, poruchou tukové tkáně a funkce jater.“ Základní rizikové faktory, ale i metabolický syndrom s reziduálním rizikem v podobě aterogenní dyslipidemie se podílejí na poškozování všech těchto orgánů prostřednictvím systémového zánětu, oxidace, inzulinové rezistence a dalších mechanismů.

Kardio-reno-metabolický syndrom lze rozdělit do pěti stadií:

Stadium 1: nadváha/obezita, index tělesné hmotnosti (BMI) ³ 25 kg/m², pas ³ 88/102 cm (muži/ženy), lačná glykemie ³ 5,6–6,9 mmol/l nebo glykovaný hemoglobin (HbA_1c) 5,7–6,4 %;

Stadium 2: rizikové faktory (RF) metabolického syndromu, diabetes nebo chronické onemocnění ledvin (CKD);

Stadium 3: subklinické aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (ASKVO), subklinické srdeční selhání, dysfunkční tuková tkáň, metabolické RF nebo CKD, CKD stadia G3–G5, vysoké absolutní kardiovaskulární (KV) riziko;

Stadium 4: manifestní KV onemocnění (ICHS, FS, SS, CMO, ICHDK), metabolické RF, adipozita

                  4a) bez selhání ledvin,

                  4b) se selháním ledvin.

Základní screening na podchycení takto ohrožených jedinců by měl podle prof. Rosolové začít v primární prevenci, tedy u praktických lékařů. „Preventivní prohlídky však absolvují jen ti, kteří se starají o své zdraví, navíc ani nastavení těchto prohlídek není podle mého názoru optimální. Lipidy se sledují teprve od věku 30 let, glykemie od 40 let a funkce ledvin až v 50 letech, a to pouze pomocí clearance kreatininu. Chybí mi tu albuminurie, která je velmi snadno proveditelná v každé laboratoři jako poměr albumin/kreatinin. Další slabinou preventivních prohlídek je, že se neměří obvod pasu, který je daleko důležitější než vlastní BMI. Je to právě ta viscerální akumulace tukové tkáně a inzulinová rezistence, které jsou spojeny s dalšími rizikovými faktory metabolického syndromu.“

Léčba kardio-reno-metabolického syndromu

Neexistuje jeden lék na metabolický syndrom. Největšího efektu dosahujeme při včasně zahájené léčbě hypertenze s preferencí inhibitorů ACE nebo sartanů, které nejen sníží krevní tlak, ale zlepší i inzulinovou senzitivitu, a tedy oddálí vznik diabetu. Působí také kardio- a renoprotektivně. Statiny a další hypolipidemika pak ovlivňují nejvíce riziko rozvoje aterosklerózy.

Profesorka Rosolová dále hledala odpověď na otázku, které léky nejvíce podporují holistický pohled na pacienta. „V poslední době máme důkazy pro to, že jsou to glifloziny. Tyto léky nejen snižují glykemii, ale také snižují krevní tlak (zvýšením natriurézy), redukují albuminurii, jsou nefroprotektivní a kardioprotektivní. To vše je důkaz toho, že ty choroby spolu u některých pacientů souvisejí. Antagonisté receptoru GLP-1 (glucagon-like peptide 1) mají také celou řadu pozitivních účinků nad rámec glykemické kontroly, kardioprotektivní efekt mají antagonisté nesteroidních mineralokortikoidních receptorů a lze zmínit renoprotektivní a kardioprotektivní účinky finerenonu. Své místo v léčbě diabetu a obezity bude mít jistě tirzepatid, syntetický peptid působící jako duální agonista jak receptoru GLP-1, tak receptoru glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP). A dá se také předpokládat, že pozitivní metabolické účinky se potvrdí u sakubitril/valsartanu a že tento lék bude možná mít své místo u kardio-reno-metabolického syndromu.“

Nejčastější otázky k lipoproteinu (a)

Lipoprotein (a) – Lp(a) – představuje kauzální rizikový faktor kardiovaskulárních (KV) onemocnění a jeho koncentrace jsou asi z 90 procent podmíněny geneticky. Znamená to, že bez cílené terapie, ať již farmakologické, nebo třeba geny modifikující, není možné koncentrace Lp(a) významně ovlivnit (byť určitého snížení je dosahováno pomocí moderních hypolipidemik založených na inhibici PCSK9). Protože cílená léčba není zatím v klinické praxi k dispozici, není Lp(a) věnována taková pozornost, kterou by si jako potentní rizikový faktor zasloužil. Situace se ale začíná postupně měnit, protože nové účinné terapie jsou již nadosah. 

Na podzim roku 2022 byl publikován konsenzus expertů k Lp(a) (Kronenberg F, et al., Atherosclerosis 2023), na který navázal v roce 2023 výběr třiceti nejčastěji kladených otázek a odpovědí na ně, jež mají usnadnit aplikaci doporučených postupů z konsenzu 2022 do každodenní klinické praxe. Výbor České společnosti pro aterosklerózu (ČSAT) brzy nato zpracoval souhrn nejdůležitějších informací z odpovědí na jednotlivé otázky a publikoval je v českém jazyce v časopise ČSAT (Zlatohlávek L, et al., AtheroRev 2024). Rozbor toho nejdůležitějšího nechyběl v programu přednášek letošního Šobrova dne.

Nový kalkulátor rizika zahrnuje vliv Lp(a) 

Velmi důležitou novinkou pro praxi je nový kalkulátor rizika zahrnující vliv Lp(a) na celoživotní riziko aterosklerotického KV onemocnění (ASKVO) a závěr, že celkové riziko může být výrazně podhodnoceno u jedinců s vysokou nebo velmi vysokou koncentrací Lp(a). Nový kalkulátor Lp(a) kardiovaskulárního rizika je k dispozici na webových stránkách www.lpaclinicalguidance.com. Kalkulátor rizika Lp(a) lze použít nejen pro odhad toho, jak vyšší Lp(a) zvýší riziko ASKVO, ale i pro předpověď, jak snížení ostatních rizikových faktorů, jako jsou zvýšené hodnoty LDL-C a krevního tlaku, u pacienta s vysokým Lp(a) ovlivní celkové riziko. Konsenzus také poskytuje praktický rámec, jak využít znalosti o koncentraci Lp(a) k ovlivnění rizikových faktorů již dnes, protože specifické a vysoce účinné terapie na snížení hodnot Lp(a), vesměs cílené na mRNA, jsou zatím v klinickém vývoji.

Plazmatická koncentrace Lp(a) je z asi 90 procent podmíněna geneticky a vliv negenetických faktorů je malý. Podstatně zvýšit hodnoty Lp(a) může zhoršující se funkce ledvin, zejména proteinurie a nefrotický syndrom. Lp(a) je produkován v játrech, a proto jaterní dysfunkce naopak vede k nižším hodnotám Lp(a). Koncentrace Lp(a) se mírně zvyšuje s věkem, zejména u žen po menopauze, u nichž se hodnota zvýší až o 27 procent, a při postmenopauzální hormonální léčbě se naopak o 12 procent sníží. Hormony, o kterých je známo, že ovlivňují metabolismus lipoproteinů, ovlivňují v minimální míře i koncentraci Lp(a) – jde o hormony štítné žlázy, růstové a pohlavní hormony.

Jak připomněl doc. MUDr. Lukáš Zlatohlávek, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, modifikovatelné faktory životního stylu, tedy dieta a fyzická aktivita, nemají významný vliv na koncentrace Lp(a). Randomizovaná studie ukázala, že nízkosacharidová dieta s vysokým obsahem nasycených tuků mírně snížila hodnotu Lp(a), a to o 15 procent ve srovnání s dietou vysokosacharidovou. Pokud jde o fyzickou aktivitu, studie naznačují, že nemá žádný nebo má jen minimální vliv na hodnoty Lp(a). Je však nutné mít na paměti, že úprava životního stylu je důležitá i v kontextu ovlivňování Lp(a), protože příznivě moduluje další kardiovaskulární rizikové faktory (např. krevní tlak nebo metabolický syndrom, což vede ke snížení dlouhodobého rizika vzniku ASKVO a diabetu.

To, že je Lp(a) kauzálním rizikovým faktorem ASKVO, prokázaly mendelovské randomizované studie, které jsou vysoce účinné pro určování kauzality mezi biomarkery a výsledným klinickým stavem. Genetické varianty související s vysokými hodnotami Lp(a) byly častěji pozorovány u pacientů s ASKVO než u kontrolní skupiny. Naopak vzácné genetické varianty vedoucí ke snížení hodnoty Lp(a) byly popsány jako protektivní i před rozvojem KVO.

Měření Lp(a) aspoň jednou za život

„Podle současných doporučených postupů by se koncentrace Lp(a) měla u všech dospělých stanovit alespoň jedenkrát za život,“ zdůraznil doc. Zlatohlávek a dodal, že nejsnazší je zahrnout vyšetření hodnot Lp(a) jako součást iniciálního vyšetření hodnot lipidů každého pacienta, jak popisuje konsenzus 2022 o Lp(a) i doporučené postupy Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS) a Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro léčbu dyslipidemie a též doporučení Canadian Cardiovascular Society. Praktická opatření, jako je zařazení do lipidových panelů, snadný přístup k žádankám a nevyžadování odůvodnění vyšetření, pomáhají odstranit zbytečné překážky pro stanovení hodnot Lp(a). Pokud má pacient s vysokou hodnotou Lp(a) v rodinné anamnéze ASKVO, screening ostatních členů rodiny je vzhledem ke genetickému podkladu zásadní, zejména při předčasných ASKVO. Screening rodinných příslušníků může být organizován podobně jako kaskádové testování familiární hypercholesterolemie (FH) – genetické testování se však neprovádí. Jinak řečeno, screening vysoké hodnoty Lp(a) vyžaduje pouze jednoduché měření koncentrace Lp(a) v plazmě u všech relevantních rodinných příslušníků. Konsenzus z roku 2022 na základě dat z UK Biobank uvádí, že ve srovnání s jedinci s mediánem Lp(a) 7 mg/dl se u pacientů s hodnotami Lp(a) 30, 50, 75, 100 a 150 mg/dl zvýší riziko ASKVO 1,22krát, resp. 1,40-, 1,65-, 1,95- a 2,72krát. Toto relativní zvýšení rizika vlivem vysokého Lp(a) je stejné u všech základních kategorií rizika definovaných podle tradičních rizikových faktorů. Pokud je základní riziko jednotlivce již velmi vysoké pro ostatní rizikové faktory ASKVO (např. absolutní celoživotní riziko je 25 %) a zároveň má tento jedinec hodnotu Lp(a) velmi vysokou (např. 150 mg/dl), jeho absolutní celoživotní riziko se zvyšuje na 68 % (25 % × 2,72 = 68 %). Jiný pacient se stejnou hladinou Lp(a), ale velmi nízkým základním rizikem ASKVO (5 %) má absolutní celoživotní riziko 13,6 % (5 % × 2,72 = 13,6 %).

Zajímavé také je, že Lp(a) neovlivňuje všechny ASKVO stejně silně. Nejsilnější vztah je pozorován u infarktu myokardu a stenózy aortální chlopně, slabší u srdečního selhání, ischemické cévní mozkové příhody (CMP) a ischemické choroby dolních končetin (ICHDK).

Úskalí měření Lp(a)

Ačkoliv metody stanovení koncentrací Lp(a) dostupné v klinické praxi nejsou ideální, jsou velmi pravděpodobně dostatečné k rozlišení rizika – většina testů může rychle identifikovat jedince s vysokou nebo velmi vysokou koncentrací Lp(a). Přesto biochemici nabádají, že je potřeba opatrnosti při srovnávání výsledků získaných různými metodami, a dokonce i různými laboratořemi, protože metody stanovení hodnot Lp(a) dosud nejsou mezinárodně standardizovány. Konsenzus o Lp(a) z roku 2022 navrhuje pragmatický přístup s hraničními hodnotami Lp(a), které mají KV riziko „vyloučit“ (< 30 mg/dl, resp. < 75 nmol/l) nebo „potvrdit“ (> 50 mg/dl, resp. > 125 nmol/l). Přechodná šedá zóna (tj. koncentrace 30–50 mg/dl, resp. 75–125 nmol/l) má význam ze dvou důvodů: prvním je zohlednění nejistoty měření a druhým je posuzování nárůstu rizika daného zvýšenou koncentrací Lp(a) při stratifikaci celkového rizika pacienta, který má přítomny další rizikové faktory. Při této stratifikaci rizika je koncentrace Lp(a) v oblasti šedé zóny méně významná u pacientů bez dalších rizikových faktorů než u těch, kteří další rizikové faktory mají. Odborné pracovní skupiny pro standardizaci měření Lp(a) již v přípravě standardů pokročily a výsledkem jejich práce by měly být nové referenční metody měření hodnot Lp(a) a zlepšení referenčních materiálů, které jsou dostupné pro výrobce klinických testů. Jedna z jednotek (nmol/l) uvádí počet Lp(a) částic a druhá jednotka (mg/dl) uvádí hmotnost Lp(a). Protože hmotnost částice Lp(a) je variabilní, může být výsledek přímého přepočtu jen orientačním odhadem skutečné hodnoty. Jak doporučil doc. Zlatohlávek, v ideálním případě by měla být koncentrace Lp(a) měřena v molárních jednotkách, protože v tom případě je každá částice Lp(a) započítána pouze jednou. Ovšem vzhledem k možnostem technik dostupných v současnosti doporučuje současný konsenzus o Lp(a) z roku 2022, aby byly pro reportování výsledků měření používány takové jednotky, pro které je příslušný test kalibrován.

Vliv léčby na Lp(a)

Nabízí se otázka, jaký postup je vhodný u asymptomatických jedinců s velmi vysokou hodnotou Lp(a). Stručně lze konstatovat, že zásadní je úprava ostatních modifikovatelných rizikových faktorů změnou životního stylu a podáváním léčby. Pacienty je třeba podpořit v tom, aby přestali kouřit a vyhýbali se také pasivnímu kouření. Zhodnocení skóre kalcifikace tepen (CAC) lze zvážit ve věku 50 let. Důležité je zkontrolovat výskyt (předčasného) ASKVO v rodinné anamnéze a navrhnout v rodině screening vysoké koncentrace Lp(a). U některých pacientů lze také zvážit odeslání ke specialistům na lipidologii nebo na kardiovaskulární onemocnění. U pacienta s ASKVO, který dosáhl cílové hodnoty LDL cholesterolu (LDL-C), ale má vysokou hodnotu Lp(a), je úprava jiných rizikových faktorů mimo LDL-C zásadní. Je také vhodné zvážit zkrácení intervalů mezi kontrolami. Důležitý je opět pečlivý záznam předčasných ASKVO v rodinné anamnéze a rodinný screening. V některých zemích (např. v Německu) může být pacientům s progresí KVO (např. více událostí) nabídnuta lipoproteinová aferéza. U pacientů s ASKVO se zvýšenou hodnotou Lp(a) zařazených do databáze German Lipid Apheresis Registry bylo prokázáno významné snížení četnosti příhod ASKVO (> 80 %) během sedmi let bez ohledu na výchozí hodnotu LDL-C v důsledku snížení koncentrací lipoproteinů, které obsahují apolipoprotein B včetně Lp(a), a zlepšení reologie a snížení výskytu zánětu cév.

Inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9i) představují možnost pro dosažení cílových hodnot LDL-C a jejich dalším přínosem je i mírné snížení koncentrace Lp(a) – o 10–30 procent. Tento relativní účinek je velmi variabilní – u jedinců s vysokou hodnotou Lp(a) je percentuální pokles hodnoty Lp(a) nejnižší (10–20 procent), ale absolutní snížení je nejvyšší. Nicméně využití PCSK9i pro snížení izolované vysoké koncentrace Lp(a) nemusí být dostatečně účinné, a proto ho nelze doporučit. Na druhou stranu, u populací randomizovaných klinických studií s PCSK9i, kde pacienti dostávali monoklonální protilátku nad rámec optimalizované standardní hypolipidemické léčby, se ukázalo, že další snížení hodnoty Lp(a) pomocí PCSK9i přispívá ke snížení KV rizika u pacientů s vyšší hodnotou Lp(a). Podávání statinů se u pacientů s vysokou koncentrací Lp(a) nemá přerušovat, spíše naopak, protože užívání statinů je jednoznačně prospěšné, jak bylo prokázáno v extenzivních randomizovaných studiích.

Nová terapie na obzoru 

Pro pacienty s velmi vysokou koncentrací Lp(a) a vysokým celkovým rizikem ASKVO jsou v praxi nutně zapotřebí specifická a vysoce účinná léčiva snižující koncentraci Lp(a). Dosud mohou na zvýšené riziko ASKVO zjištěné pomocí kalkulátoru rizika Lp(a) lékaři reagovat úpravou modifikovatelných tradičních rizikových faktorů (změnou životního stylu a návyků) a účinnou farmakoterapií (např. hypolipidemika, antihypertenziva a antidiabetika). Celkové riziko lze takto snížit, pokud je léčba zahájena v raném věku a podává se celý život. Jestliže je však většina z celkového rizika ASKVO zapříčiněna velmi vysokou koncentrací Lp(a), tyto postupy, i když jsou důležité, nemohou celkové riziko snížit dostatečně. Pro tyto pacienty jsou proto netrpělivě očekávány nové způsoby terapie, která specificky a účinně sníží hodnoty Lp(a).

Léčiva specificky snižující koncentrace Lp(a) působí při syntéze apolipoproteinu (a) – apo(a) – v jaterních buňkách zacílením na RNA. Jedním z terapeutických přístupů je jednovláknový antisense oligonukleotid nazývaný pelacarsen, který se váže na RNA pro apo(a), což vede k přibližně 80% poklesu koncentrace Lp(a) v plazmě po subkutánní injekci 60–80 mg podávané 1krát za 4 týdny. Alternativní strategie cílená na RNA využívá malé interferující RNA (technologie siRNA) s několika přípravky ve vývoji (olpasiran, SLN360, zerlasiran, lepodisiran). Tento přístup vede k výraznému snížení koncentrace Lp(a) o více než 90 procent při opakovaných dávkách 1krát za 3–6 měsíců podávaných subkutánně. Účinek je obdobný u všech pacientů, protože se v podstatě u nikoho neobjevila rezistence na léčbu. Dlouhodobá bezpečnost, nákladová efektivita a dopad na průběh ASKVO budou známy z výsledků aktuálně probíhajících klinických studií. Výsledky z první studie hodnotící souvislost s KV příhodami se očekávají v roce 2025 (HORIZON, pelacarsen) a 2026 (OCEAN, olpasiran).

Jak se mění léčba hyperlipidemií s věkem?

Léčba poruch metabolismu lipidů má svá specifika podle věku pacienta. Medicína založená na důkazech (EBM) shromáždila naprostou většinu dat o účinnosti a bezpečnosti hypolipidemické léčby u osob staršího středního věku, pro děti a adolescenty a pro osoby seniorského věku data prakticky chybějí, proto je doporučeno postupovat individuálně a pečlivě zvažovat poměr benefit-riziko. U seniorů je navíc třeba brát v potaz, zda bude mít preventivní působení čas se uplatnit. 

Téma přístupu k hypolipidemické terapii s ohledem na věk pacienta rozvinul na letošním Šobrově dni prof. MUDr. Richard Češka, CSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Připomněl známý fakt, že ateroskleróza se rozvíjí již od narození a během života cévy dokážou snést jen určitou limitovanou zátěž cholesterolem. Pokud jsou koncentrace LDL cholesterolu v cévách extrémně vysoké již od dětského věku, jako tomu bývá u homozygotní familiární hypercholesterolemie (FH), může docházet ke komplikacím (např. k akutnímu koronárnímu syndromu) již ve druhé dekádě života, při mírnější formě onemocnění, heterozygotní FH, pak už ve čtvrté dekádě. „Tuto nepříznivou geneticky podmíněnou zátěž máme dnes možnost ovlivnit. Pokud léčbu zahájíme včas a dostatečně intenzivně, můžeme riziko pacienta s FH snížit na úroveň běžné populace,“ uvedl prof. Češka.

Data chybějí

Profesor Češka konstatoval, že není k dispozici příliš dat z intervenčních studií provedených na populacích dětí a adolescentů a že využívané poznatky jsou jen extrapolací toho, co je známo z výzkumu u starších osob, resp. osob vyššího středního věku a nejčastěji mužského pohlaví. Stejně tak chybějí data u populace osob starších 70 let. „Nové poznatky by měla přinést probíhající australská studie STAREE, která hodnotí přínos statinů v primární prevenci u osob starších 75 let,“ doplnil. Tato studie zahrnuje zhruba 18 000 jedinců ve věku nad 75 let, kteří ještě neprodělali aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění a je jim podáván atorvastatin v dávce 40 mg nebo placebo. Zda je možné dosud získané, limitované, poznatky vztáhnout na všechny věkové populace, je podle prof. Češky otázkou, lze však zřejmě stavět na obecných pravidlech „čím níže, tím lépe, čím dříve, tím lépe a čím déle, tím lépe“. Princip léčby je tedy do určité míry stejný.

U novorozenců se neléčí, u starších dětí byla stanovena hranice pro možnost léčebných intervencí v případě geneticky podmíněných poruch lipidového metabolismu na 12 let. V České republice je zaveden selektivní screening dědičných hypercholesterolemií u dětí a adolescentů v případě pozitivní rodinné anamnézy a před uvedením je také novorozenecký screening, který by detekoval FH a případně další poruchy nejen u novorozenců samotných, ale kaskádovitým postupem následně u rodičů a dalších blízkých příbuzných. „V případě nefarmakologických intervencí je vždy třeba věnovat pozornost míře, aby nedocházelo ke stigmatizaci a vyřazení dítěte z kolektivu vrstevníků, například kvůli dietě pro FH,“ upozornil prof. Češka. Dodal, že farmakoterapií jsou myšleny zejména statiny, byť začínají přibývat data u dětí léčených také moderními inhibitory PCSK9. LDL aferéza, případně další, méně běžné léčebné postupy jsou vždy posuzovány individuálně.

U seniorů je podle prof. Češky důležité pamatovat na to, že léčba dyslipidemií je terapií preventivní, a vyžaduje proto dostatečný čas, aby se její benefity mohly uplatnit. Jinak řečeno, tato léčba vcelku postrádá smysl u seniorů, kteří mají očekávanou délku dožití, např. kvůli jiné chorobě, několik málo roků. Nutné je také myslet na rizika polypragmazie a nežádoucích účinků léčby – například nežádoucí účinky statinů, u mladší populace málo četné, se u seniorů objevují častěji. Na stáří je možné nahlížet z pohledu věku jako takového (počínající stáří 64–74 let, vlastní stáří 75–90 let, dlouhověkost od 90 let), ale záleží také na tom, jak senior vypadá, zda je soběstačný a zdatný, nebo naopak závislý na pomoci okolí a křehký. „Lze shrnout, že je nutné vždy postupovat individuálně – neléčíme cílové hodnoty, ale pacienta. Musíme také zvážit, zda bude mít naše preventivní působení čas se uplatnit a zda benefity terapie budou pro pacienta skutečným přínosem a vyváží rizika léčby,“ uzavřel prof. Češka.

Extrémní elevace koncentrací Lp (a) – klinické dopady a co z nich vyplývá?

Ateroskleróza se největší měrou podílí na manifestaci kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Nad rámec všech dobře známých ovlivnitelných i neovlivnitelných rizikových faktorů urychlujících kornatění tepen vyvstává jeden další, nezávislý a geneticky determinovaný. Řeč je o lipoproteinu (a), který je asociován se zvýšeným KV rizikem, progresí ischemické choroby srdeční (ICHS) a stenózou aortální chlopně.

Během XXXIX. konference o hyperlipoproteinemiích (Šobrův den) přednesla MUDr. Martina Vaclová, Ph.D., z Centra preventivní kardiologie III. interní kliniky endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN důležité informace o významnosti elevace koncentrací Lp(a) a jejího klinického zhodnocení.

Plazmatický lipoprotein Lp(a) je z 80 % homologní s plazminogenem a skládá se z apolipoproteinu (a) a LDL částice (apolipoprotein B100). V důsledku genetických repetic obsahuje variabilní části molekuly, tudíž se koncentrace i velikost samotné molekuly Lp(a) častokrát liší. Dle slov MUDr. Vaclové představují vysoké koncentrace Lp(a) enormní riziko progrese aterosklerózy a manifestace KVO nezávisle na ostatních rizikových faktorech, a to zejména u mladých jedinců. „Zajímavostí je, že se Lp(a) také účastní reparace poškozených tkání, jelikož usnadňuje vstup lipidů do buněk a přispívá k rychlejší obnově membrán a organel,“ dodala MUDr. Vaclová a připojila poznámku, že je paradoxem, že naopak jeho velmi vysoké hodnoty ve stáří jsou asociovány s dlouhověkostí – právě díky rychlejší obnově tkání. Mimoto Lp(a) patří do skupiny tzv. angiostatinů neboli přirozeně se vyskytujících specifických inhibitorů angiotenzinogenu, které na zvířecím modelu in vitro a in vivo prokázaly antiangiogenní a antikancerogenní účinky.

Změřit koncentraci Lp(a) alespoň jednou za život a po menopauze zopakovat

První zmínka o povinném vyšetření Lp(a) u všech osob alespoň jedenkrát v životě se v doporučených postupech EAS/ESC (Evropská společnost pro aterosklerózu/Evropská kardiologická společnost) objevuje až od roku 2019. Bylo potvrzeno, že koncentrace Lp(a) > 180 mg/dl (≥ 1,8 g/l nebo 430 nmol/l) celoživotně zvyšuje riziko manifestace KVO a toto riziko je tak prakticky shodné s rizikem pacientů trpících familiární hypercholesterolemií (FH). Dle slov MUDr. Vaclové zde nastává první úskalí při diagnostice hyperlipoproteinemie v podobě odlišných jednotek koncentrací, které se liší napříč laboratořemi. Pro orientační přepočet platí: nmol/l × 0,004167 = g/l (g/l × 240 = nmol/l), nicméně v praxi mohou být výsledky nepřesně převedeny a interpretovány chybně kvůli rozdílnému nastavení referenčního rozmezí. Normální hodnoty se tedy pohybují v rozmezí do < 30 mg/dl (< 0,3 g/l nebo < 75 nmol), relativně zvýšené sérové koncentrace Lp(a) ≥ 50 mg/dl (≥ 0,5 g/l nebo ≥ 125 nmol/l) se u 20 % populace vyskytují zcela běžně. Klinicky se projevují až výše zmiňované vysoké hodnoty Lp(a) shodné s FH od hranice ≥ 180 mg/dl. „U nás v lipidologickém centru, kde se specializujeme na problematiku hyperproteinemií, se setkáváme i s velice extrémními elevacemi Lp(a), a to i přes 626 mg/dl,“ uvedla MUDr. Vaclová.

Změna životosprávy nemá žádný vliv na koncentrace Lp(a)

Dominantní vliv na to, jaké hodnoty Lp(a) bude jedinec mít, má genetika a prakticky bez efektu je jakákoliv pozitivní změna životosprávy, ačkoliv pro udržení KV a metabolického zdraví je tato změna stále směrodatná a žádaná. Parciální efekt ve výkyvech hodnot Lp(a) může nastat hned v několika případech. Elevace bývá pozorována u pacientů s nefrotickým syndromem (CKD se sníženou GFR), dále při hypotyreóze nebo přechodně u akutních zánětlivých onemocnění při zvýšení hodnot reaktantů akutní fáze. „Naopak k relativnímu, maskovanému snížení koncentrací Lp(a) v séru může docházet u jaterního selhání na různém podkladě,“ konstatovala MUDr. Vaclová a zdůraznila, že u žen po menopauze zase dochází ke zvýšení hodnot Lp(a), ale naopak ženy dlouhodobě užívající hormonální substituční terapii (HST) vykazují hodnoty o 12–20 % nižší oproti stejně starým vrstevnicím bez HST. Je tedy nadmíru vhodné zopakovat vyšetření hodnot Lp(a) u menopauzálních žen.

Kauzální terapie cílící přímo na molekulu Lp(a) je prozatím v testování a výhledově pozitivní data jsou k dispozici pouze z klinických studií (pelacarsen inj.– ASO, olpasiran – siRNA) – je však jen otázkou času, kdy je budou mít lipidologové k dispozici. Relativně efektivní terapie Lp(a) byla zaznamenána při léčbě inhibitory PCSK9, kde došlo k poklesu koncentrace Lp(a) v séru až o 25 %, a obdobné výsledky klinického testování přinesl i inklisiran (s účinností o něco menší – kolem 20 %), avšak ani jedno z těchto léčiv k efektivní redukci extrémních hodnot a snížení aterosklerotického rizika Lp(a) nestačí. „Jediná aktuální možnost, jak tyto pacienty léčit, je efektivní snižování LDL cholesterolu běžně dostupnými hypolipidemiky, kde platí pravidlo, že čím nižší bude LDL cholesterol, tím lépe,“ shrnula MUDr. Vaclová a dodala, že k dispozici je i lipoproteinová aferéza, která vykazuje účinnost 60–70 %. Naopak statiny nemají na změnu koncentrace Lp(a) žádný vliv.

V každém případě je nutné nezapomínat na kaskádový screening, který pomůže odhalit genetické pozadí v rodině a objasnit příčinu případného KV úmrtí v mladém věku. Současně by měl být stimulem pro úpravu životosprávy a snižování celkového KV rizika postižených členů rodiny.

Nízká fyzická aktivita, kouření, nevhodné stravovací návyky, obezita, dyslipidemie či nedostatečná kontrola diabetu a arteriální hypertenze patří do skupiny ovlivnitelných rizik, která jsou z velké části v pacientově moci, stejně tak jako jeho přístup a adherence k léčbě již manifestovaných metabolicko-kardiologických onemocnění. Inaparentní elevace hodnot Lp(a) je nezávislým rizikovým faktorem aterosklerotizace tepen a může vést k časným projevům aterosklerózy bez klinické symptomatologie a k rozvoji aortální stenózy. Stanovit koncentrace Lp(a) alespoň jednou za život u každého jedince a správně je interpretovat je proto důležité, speciálně pak u rizikových pacientů nesoucích si genetickou zátěž nebo u pacientů s manifestním KVO i přes nízké hodnoty LDL cholesterolu. Elevace hodnot Lp(a) obdobně jako FH nemá žádnou spojitost s dietou, pohybovou aktivitou či obezitou a může lehce uniknout pozornosti. Velmi vysoké hodnoty Lp(a) zkreslují hodnocení lipidogramu včetně hodnot LDL cholesterolu.

Česká společnost pro aterosklerózu vydala v roce 2022 stanovisko ke Konsenzu EAS o Lp(a), soubor odpovědí na nejčastější otázky kladené v souvislosti s konsenzem najdete na stránkách společnosti: https://www.atheroreview.eu/casopisy/athero-review/2024-1-23/konsenzus-evropske-spolecnosti-pro-aterosklerozu-o-lipoproteinu-a-z-roku-2022-odpovedi-na-caste-otazky-k-temto-doporucenim-137667.

redakce MEDICAL TRIBUNE CZ