Přehled (kliknutím na odkaz se dostanete rovnou k dané přednášce): 

1. Hypertenze a mozek
2. Erektilní dysfunkce a léčba hypertenze
3. Fixní kombinace antihypertenziv vedou k cíli, výhody mají sartany
4. Ranní versus večerní užívání antihypertenziv
5. Efektivita léčby hypertenze u obézních prediabetiků a diabetiků 2. typu

Hypertenze a mozek

Arteriální hypertenze svým patofyziologickým mechanismem poškozuje mozek – dlouhodobě zvýšený krevní tlak (TK) má na svědomí strukturální a funkční změny na mozkových tepnách. Nedostatek cévního zásobení je zároveň příčinou atrofie buněk šedé i bílé kůry mozkové a přispívá k rozvoji ischemie. Až 90 % všech cévních mozkových příhod vzniká právě na jejím podkladě. Hypertenze má souvislost i s manifestací neurodegenerativních onemocnění a přispívá k patologickému ukládání metabolitů, z nichž zřejmě nejčastější je beta-amyloid, průkazný při pitevním nálezu u pacientů, kteří trpěli Alzheimerovou chorobou. Tato forma demence je podmíněna nejen stlačováním mozkových tepen, ale i zvyšováním jejich tuhosti, ztrátou elasticity, endoteliální dysfunkcí a zvýšenou cirkulací zánětlivých markerů. Důsledkem dlouhodobého a nekorigovaného vysokého TK je ireverzibilní úbytek kognice, ale i motorického, senzorického a senzitivního čití. 

MUDr. Petra Vysočanová z Interní kardiologické kliniky FN a LF MU v Brně připomněla patologické změny na mozku a nutnost včasné terapie hypertoniků v rámci XXI. sympozia arteriální hypertenze, které proběhlo v polovině dubna na Novoměstské radnici v Praze.

Okluze mozkové tepny vede nejdříve k ložiskové ischemii a při progresi se v jejím povodí rozvine infarkt neboli encefalomalacie. Důsledky ischemie jsou mnohem závažnější v oblastech, kde chybí kolaterální cévní zásobení, tudíž nejvíce postiženými centry jsou právě bazální ganglia, thalamus a capsula interna. Lipohylinóza arteriol vede k chronickým změnám, na jejichž podkladě vznikají drobné lakunární infarkty, které však mohou být klinicky němé, ale jejich četnější výskyt se už popisuje jako tzv. status lacunaris a je podkladem pro rozvoj vaskulární demence. Neurologové rozeznávají tzv. lehkou kognitivní poruchu (mild cognitive impairment, MCI) jako předstupeň demence, avšak je zcela normální, že se objeví u starších pacientů, neboť fyziologicky dochází k involuci a snížení mozkové kapacity. Při MCI dochází k objektivní poruše paměti, chápání souvislostí, plánování, organizování složitějších činností či k poruše abstraktního myšlení. Do demence MCI progreduje ve 20–40 % případů. Kognitivní deficit lehkého typu svým způsobem snižuje kvalitu života a pacient se pomalu stává odkázaným na péči druhých osob. Recentní studie dokazují, že čím dříve se hypertenze manifestuje, tím větší bude dopad na funkce mozkových center, a jak poznamenala MUDr. Vysočanová, patologické změny se na neuronech začínají objevovat již 10–20 let před prvními příznaky demence. Ideální by bylo nalézt prediktivní marker nebo průkazný rizikový faktor, který umožní časnou detekci poruchy. K vyšetření kognitivních funkcí však doposud neexistuje ideální neinvazivní metoda. V praxi je vhodné v pravidelném intervalu jednoho roku pacienty otestovat pomocí tzv. Minimal Mental State Examination (MMSE). „U pacientů starších 65 let léčících se s hypertenzí a neurologickým onemocněním současně je nutné doplnit vyšetření výpočetní tomografií, eventuálně magnetickou rezonancí mozku. V případě rodinné anamnézy pozitivní na cévní mozkovou příhodu, mozkové krvácení, Alzheimerovu či jinou demenci je ke zvážení indikovat tato zobrazovací vyšetření i v mladším věku,“ doplnila. Například zhoršování sluchu může být jedním z alarmujících snadno odhalitelných příznaků, protože centrální poruchy vedení akustického vzruchu jsou prokázanou známkou mozkového poškození.

Vysoký systolický TK již ve středním věku hraje roli ve vzniku demence  

Pokles krevní cirkulace v určitých mozkových oblastech lze u mladších hypertoniků sledovat pomocí nukleární magnetické rezonance (NMR). Studie CARDIA, která do svého sledování zahrnula osoby, u nichž byla hypertenze diagnostikována ještě před 35. rokem života, potvrdila, že tito pacienti měli zhruba ve věku kolem 55. roku na základě mnoha testů kognitivní funkce výrazně zhoršené. S podobnými závěry přichází i studie UK Biobank, která díky magnetické rezonanci prokázala, že relativně brzy diagnostikovaná hypertenze je spojena s nižším objemem šedé i bílé hmoty mozkové ve věku kolem 50 let. „Nezáleží pouze na době vzniku vysokého krevního tlaku a na délce jeho trvání, ale hlavně na tom, jakých hodnot krevní tlak dosahuje,” zdůraznila MUDr. Vysočanová. Každé zvýšení systolického TK o 10 mm Hg bylo spojeno s narůstajícím rizikem vzniku demence až o 9 %. Tato fakta potvrzuje i studie HAAS, která prokázala spojitost hypertenze manifestované ve středním věku (53 ± 5 let) s úbytkem schopnosti si pamatovat a se zhoršenými neurologickými výsledky 25 let poté. Na druhou stranu, průkazný vztah mezi zvýšeným TK a rozvojem demence nelze jednoznačně potvrdit. Hypertenze v rodinné anamnéze nadále zůstává rizikovým faktorem a bez ohledu na přítomnost genetické predispozice alely APOEε4 bylo prokázáno zvýšené riziko vzniku demence oproti normotonikům o 20 %. Sledovaným vzorkem zde byli pacienti starší 60 let a jejich kognice byla testována pravidelně v průběhu patnáctiletého období. Závěry ze studií UK Biobank a klinické studie ARIC dokládají, že markantně největší neurologické postižení bylo popisováno u pacientů, kteří se potýkali se zvýšeným systolickým TK již ve středním věku, ale naopak v tom pozdějším došlo ke snížení. Studie SPRINT MIND porovnávala standardní a intenzivní kontrolu TK a celkový vliv na demenci. Pokles MCI až o 15 % u pacientů s průměrným věkem 68 let a s cílovými hodnotami TK 120 mm Hg taktéž vyvrátil obavy z dosahování nižších cílových hodnot TK.

Perindopril/indapamid pozitivně ovlivnil průtok frontálními laloky

Pro starší pacienty je typické kolísání TK a fenomén ortostatické hypotenze. Nutno připomenout, že samotný záchyt ortostatické hypotenze svědčí o progresi neurodegenerativních onemocnění a ruku v ruce jde i s negativním dopadem na kardiovaskulární systém. „Rutinní měření krevního tlaku vstoje by mělo být prováděno vždy a v jakémkoliv věku při podezření na ortostatickou hypotenzi a u pacientů nad 65 let bez výjimky,” zdůraznila MUDr. Vysočanová a podotkla, že onen výkyv TK vede k hypoperfuzi hlavně v oblasti bílé hmoty mozkové. Klíčem k zamezení kolísání TK při změnách polohy je hlavně adherence pacientů k léčbě a vhodná volba antihypertenziv. Protektivní účinek na mozkové cévy byl prozatím prokázán u diuretik, blokátorů vápníkových kanálů a inhibitorů RAS (renin-angiotenzinový systém) a ze současných dat vyplývá, že hypertonici léčení antihypertenzivy mají výskyt cévních onemocnění a vzniku demence až o 21 % nižší. Stěžejním faktorem je doba zahájení a samotná délka léčby, jelikož protektivní vliv antihypertenziv na mozek je pozorován s odstupem pěti let. Na druhou stranu, neuspokojivý přístup pacientů k léčbě hypertenze povede ke zvýšení tohoto rizika až trojnásobně.

Opatrnost je namístě při léčbě pacientů s těžkou a dlouhodobou hypertenzí, kde již pravděpodobně došlo k přestavbě mozkových arterií a kde lze kognitivní deficit předpokládat. Studie z roku 2020, která hodnotila změnu perfuze frontálními laloky po 12týdenní terapii fixní kombinací perindopril/indapamid, upozornila na důležitost včasného zahájení antihypertenzní terapie a rychlého dosažení cílových hodnot TK. Rozdíl v prokrvení této oblasti, patrný díky zobrazovací metodě NMR, byl u hypertoniků ve středním věku oproti normotonikům markantní. Změna průtoku krve u zdravé kontroly (mozkový krevní průtok [cerebral blood flow, CBF] v ml/100 g/min) v levém laloku byla 45,3 ml a v pravém 45,8 ml. Neléčení hypertonici dosahovali hodnot CBF v levém laloku 36,2 ml a v pravém 37,9 ml. Kontrolní NMR mozku léčených pacientů potvrdila zvýšení CBF v levém laloku na 47,5 ml a v pravém 47,5 ml, což dokládá fakt, že fixní kombinace perindopril/indapamid má příznivý vliv jak na rychlost dosažení cílových hodnot TK, tak i na zlepšení mozkové mikrocirkulace.

Lze shrnout, že arteriální hypertenze má negativní vliv nejen na perfuzi mozku, ale i na kognitivní funkce, výrazně ovlivňuje mikrocirkulaci a remodeluje mozkové tepny. Časná manifestace hypertenze v mladším a středním věku podporuje vznik demence ve stáří. NMR a hodnocení mozkového průtoku se jeví jako jeden z potenciálních diagnostických ukazatelů cerebrovaskulárního postižení, míry progrese a nastavení vhodné terapie. Kognitivní deficit, zejména u pacientů starších 65 let, je potřeba pravidelně testovat, vyšetřovat sluch a měřit TK vstoje s cílem odhalit ortostatickou hypotenzi. Antihypertenzní léčba snižuje riziko vzniku cévních onemocnění o 20 %, zhoršení kognitivních funkcí o 15 % a riziko vzniku demence o 11 %. Základem úspěšné léčby je včasný začátek intervence, rozumné tempo dosahování cílových hodnot TK a dobrá compliance pacienta. Zvýšený průtok frontálním lalokem obou hemisfér mozku byl potvrzen u fixní kombinace perindopril + indapamid. Pokud se u pacientů nedaří snížit krevní tlak na cílové hodnoty během tří měsíců, doporučuje se navýšit terapii na trojkombinaci antihypertenziv.

Bc. Karolína Vašků

Erektilní dysfunkce a léčba hypertenze

Erektilní dysfunkce (ED) patří mezi nejčastější sexuální dysfunkce a s nedostatečnou tuhostí pohlavního údu se alespoň jednou v životě setká naprostá většina mužů. V obecné populaci se prevalence odhaduje v rozmezí 15–20 %, avšak po 40. roce života se zvýší na 50 %. Arteriální hypertenze (AH) patří k nejvýznamnějším rizikovým faktorům, kdy pod permanentním působením vysokého krevního tlaku (TK) dochází k narušení endoteliální výstelky, ke kumulaci prozánětlivých působků a následné přestavbě cév v systémovém řečišti. Toto poškození se bohužel nevyhne ani cévám v kavernózních tělesech penisu a potíže s erekcí bývají prvním varovným signálem a prvozáchytem rozvíjejících se ischemických chorob na aterosklerotickém podkladě. 

Úzkost z nežádoucích účinků antihypertenziv i ze samotného onemocnění snižuje ochotu hypertoniků adherovat k léčbě. Hypertonici se přitom s poruchami erekce dle statistik setkávají až 1,3–6,9krát častěji než muži bez hypertenze. V rámci XXI. ročníku Sympozia arteriální hypertenze v Praze prof. MUDr. Jitka Mlíková-Seidlerová, Ph.D., z II. interní kliniky a Biomedicínského centra LF UK v Plzni vyvrátila obavy posluchačů z možných nežádoucích účinků antihypertenziv na mužský pohlavní orgán.

Erektilní dysfunkce bývá klinicky hodnocena jako stav, kdy erekce nedosahuje úrovně, která by byla udržitelná a dostatečná k uspokojivému pohlavnímu styku. Rozlišují se poruchy kompletní, kdy je tvrdost pohlavního údu nedostatečná za všech okolností, často v kombinaci se sníženým libidem, vzrušivostí nebo předčasnou ejakulací, a poruchy nekompletní. Při nekompletní poruše se jedná pouze o problematiku náplně cév v topořivých tělesech bez dalších výpadků sexuálních funkcí. Etiologie může být bohatá a ukázat prstem na přímého činitele je prakticky nemožné, a tak do multifaktoriálního pole musíme zahrnout nejen psychologické onemocnění, nedostatek testosteronu, ale i cévní a neurogenní příčiny a jejich vzájemnou kombinaci. U pacienta s diabetem, obezitou a abúzem kouření a alkoholu v anamnéze je rozvoj cévních změn ještě umocněn. „Partnerské problémy a deprese mohou v erektilní dysfunkci vyústit bez ohledu na funkční podklad a rozlišit psychogenní od organické příčiny může být leckdy složité,” podotkla prof. Mlíková Seidlerová a připomněla, že ošetřující lékaři by během vyšetřování neměli opomenout klást otázky zaměřené i na okolnosti životních změn, charakteru pohlavního styku.

Studie zabývající se problematikou ED a arteriální hypertenze jsou nedostatečné

Dle slov prof. Mlíkové Seidlerové ve společnosti stále panuje představa, že antihypertenziva by mohla snižovat přívod krve do penilních cév a mohla tak mít souvislost s nemožností dosáhnout stoprocentní erekce. Kvalita i kvantita studií, které se zabývaly problematikou vlivu antihypertenziv na rozvoj ED, jsou však nedostatečné a naprostá většina z nich se potýká s nejasnou definicí a hodnoticí škálou stupně postižení. V roce 2003 bylo do studie s betablokátory zařazeno 96 mužů středního věku s čerstvě diagnostikovanou AH (40 %) nebo anginou pectoris (60 %) a s doposud nevýznamnou anamnézou ED. Probandi byli po dobu tří měsíců léčeni atenololem v dávce 50 mg 1× denně. Jedné třetině z nich (skupina A) nebyl prozrazen název léku ani nežádoucí účinky, druhá (skupina B) znala název, avšak bez zmínky o nežádoucích účincích a poslední (skupina C) věděla přesně, který lék užívá, včetně dávky, mechanismu účinku a možných nežádoucích účinků na erektilní funkce. Incidence ED na konci sledování ve skupině A byla 3,1 %, prakticky trojnásobná (15,6 %) ve skupině B, probandi z poslední skupiny C potvrdili, že se u nich objevila ED v 31,2 % případů. V následujících třech měsících byl pacientům, kteří uvedli, že trpěli ED, podán sildenafil 50 mg nebo placebo a obě skupiny dosáhly rovnocenných výsledků. Pouze u jednoho pacienta tato terapie nezafungovala, ale v návazné otevřené fázi studie z dvojnásobné dávky sildenafilu (100 mg) nakonec profitoval. 

S podobnými závěry přichází i studie s metoprololem SR 100 mg, který byl podáván 114 mužům s nově diagnostikovanou AH. Napříč jednotlivými sledovanými skupinami byla po dvou měsících léčby incidence ED 8, 13 a 32 %. Opakovaně byl prokázán negativní účinek betablokátoru na erektilní funkci s tím, že se předpokládá přímý vliv betablokátoru na hladké svalové buňky penilních arterií způsobující netlumenou alfa-adrenergní stimulaci vedoucí k vazokonstrikci. Dále může hrát roli schopnost některých betablokátorů (metoprolol, pindolol, atenolol, propranolol) tlumit sekreci testosteronu a folikulostimulačního hormonu (FSH). Pozitivní vliv na perfuzi kavernózních těles byl dokumentován pouze u nebivololu. „Klonidin byl sice v jedné studii označován jako antihypertenzivum s neutrálním vlivem na erektilní funkci, ale výsledky byly jinými autory následně zpochybněny a v případě alfa-methyldopy je předpoklad, že zvyšuje hladinu prolaktinu, což má za následek snížení libida a možnou erektilní dysfunkci,“ uvedla prof. Mlíková Seidlerová.

Ve studii TOMHS byl zkoumán vliv acebutololu, amlodipinu, chlorthalidonu, doxazosinu a enalaprilu na ED u mužů s lehkou AH a průměrným věkem 55 let, kteří byli prvně dotazováni, zdali v průběhu posledního roku nezaznamenali nuance v sexuální aktivitě. Zpočátku 12,7 % mužů v placebové skupině odpovědělo kladně, s dalším odstupem 12 měsíců tato incidence stoupla na 14,7 % a po dvou letech dotazování se zdvojnásobila na 26,4 %. „Jaká je skutečná prevalence ED, je však sporné, jelikož i představitelé studie připouštějí možný fakt, že většina mužů si na dotazy z intimního života ke konci studie zvykla a neostýchali se k těmto problémům doznat,” dodala prof. Mlíková Seidlerová. Závěry studie TOMHS po dvouletém klinickém testování přicházejí s výsledky, že u všech lékových přípravků je incidence ED srovnatelná s placebem.

V obou zmiňovaných vědeckých pracích je patrné, že ačkoliv jsou kontrolovány placebem, trpí studie nedostatečnou diagnostikou ED i přes zahrnutí validovaných dotazníků IIEF (The International Index of Erectile Function). Závěry, které byly prezentovány v Journal of the CardioMetabolic Syndrome v roce 2009, zmiňují, že ony nežádoucí účinky antihypertenziv, ať už skutečné, nebo subjektivně vnímané, jsou zaznamenávány prakticky vždy v případech nedostatečné nebo přerušované dlouhodobé léčby AH ze strany pacienta. „Vyplývá z toho, že častou pacientskou strategií je svévolné neužití léků na vysoký krevní tlak s cílem vyhnout se tak možným nežádoucím účinkům v den plánovaného sexuálního styku,” dodala prof. Mlíková Seidlerová.

Inhibitory ACE a sartany mají neutrální či pozitivní efekt na erektilní funkce

U antihypertenziv ovlivňujících osu RAAS (renin-angiotenzin-aldosteronový systém), tj. inhibitorů ACE a sartanů, bylo opakovaně prokázáno, že mají obecně neutrální (inhibitory angiotenzin konvertjícího enzymu – ACEi), či dokonce pozitivní (sartany) vliv na erektilní funkci. Kromě toho ACEi blokují degradaci bradykininu, který sice u vnímavých osob způsobuje suchý dráždivý kašel, ale zároveň navozuje lokální vazodilataci díky tvorbě oxidu dusnatého (NO), kterou potencuje hromadící se bradykinin. Z dlouhodobého hlediska je tedy užívání ACEi i sartanů protektivní, protože brání angiotenzinu II remodelovat endotel, proliferovat kolagenní fibrily v penilních arteriích a zhoršovat perfuzi v kavernózních tělesech. Furosemid v rámci terapie AH nemá prozatím žádná publikovaná data, jelikož bývá indikován v jiných případech a problematika ED nebyla prioritou testování. V kombinační léčbě AH thiazidovými diuretiky a v možné souvislosti s poruchami erekce byl zkoumán hlavně chlorthalidon, a ačkoliv mnohé ze studií vykazují metodologické nedostatky, je z nich patrný jasný negativní dopad na funkci topořivých těles. Při podávání spironolaktonu se kromě erektilní dysfunkce může vyskytnout gynekomastie či absence libida jako důsledek inhibice aldosteronového receptoru a neselektivní inhibice testosteronu, a proto je novější zástupce ze skupiny kalium šetřících diuretik – selektivně působící eplerenon – vhodnější. Data o vlivu dihydropyridinových (amlodipin, nifedipin) a non-dihydropyridinových (diltiazem, verapamil) kalciových blokátorů na erektilní funkci nejsou přesvědčivá, předpokládá se spíše neutrální až slabě pozitivní efekt.

AH je jedním z hlavních rizikových faktorů pro manifestaci ED, jejichž výskyt a tíže stoupají se stupněm progrese onemocnění a s dalšími kardiovaskulárními komplikacemi. Bohužel většina pacientů je stále ovlivněna chybnými informacemi volně kolujícími na internetu a kvůli pomyslným negativním účinkům medikamentů si často sami léčbu AH upravují. Zároveň však panuje představa, že muži mají tendenci selektivně užívat jen ty léčivé přípravky, u kterých je potvrzeno, že nemají negativní dopad na jejich sexuální život. Muži zahrnutí do studií přikládali sexualitě vysokou prioritu, ale ve výpovědích se se svými protějšky rozcházeli, neboť ženy nepovažovaly frekvenci pohlavních styků za důležitý aspekt v partnerském soužití. Je-li u muže ve středních letech diagnostikována ED a existuje-li možná souvislost s užívanou medikací antihypertenziv, je vhodné, aby ošetřujícím lékařem byla doposud užívaná antihypertenzní terapie nahrazena přípravky s neutrálním účinkem na funkci topořivých těles (ACEi, kalciové blokátory), či dokonce s potvrzeným pozitivním efektem na erekci (alfablokátory, nebivolol, sartany). Pokud však není možná změna medikace či by její změna nevedla ke zmírnění ED, je vhodné hypertonikovi bezpečně a efektivně předepsat inhibitory PDE5.

Bc. Karolína Vašků

Literatura: 

1. Doumas M, Douma S. The effect of antihypertensive drugs on erectile function: a proposed management algorithm. J Clin Hypertens 2006;8:359–64.
2. Turčan P, Pokorný P, Fait T. Sexuologie pro urology a gynekology. Praha: Maxdorf, 2012.
3. Chrysant SG. Antihypertensive therapy causes erectile dysfunction. Curr Opin Cardiol 2015;30:383–390.
4. Lincová D, Farghali H, Others. Základní a aplikovaná farmakologie. Druhé, doplněné a přepracované vydání. Praha: Galén, 2007.

Fixní kombinace antihypertenziv vedou k cíli, výhody mají sartany

I přes snahy odborných společností, které pobízejí lékaře k předepisování kombinační léčby v terapii arteriální hypertenze (AH), je v České republice stále mnoho pacientů léčeno pouze jedním lékem na vysoký krevní tlak (TK). Monoterapie jej však normalizuje jen ve 20 %. Fixní kombinace antihypertenziv jsou již při zahájení farmakologické terapie AH moderním a zcela bezpečným postupem, který dlouhodobě zlepšuje kontrolu hypertenze.

Lhostejnost k novým postupům či neochota měnit stávající léčbu patří k těm nejčastějším důvodům, proč nedostatečná kontrola TK v české populaci nadále přetrvává. V rámci XXI. sympozia o arteriální hypertenzi přinesl aktuality v léčebném postupu i podněty k zamyšlení prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc., z Centra pro výzkum, diagnostiku a léčbu hypertenze z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Obecně vysoká prevalence AH je svou podstatou přímým spouštěčem dalších patofyziologických drah, na jejichž základě se následně manifestují další metabolická onemocnění. Není nutné připomínat, že polymorbidita výrazně zvyšuje mortalitu především z kardiovaskulárních příčin, snižuje kvalitu života pacientů a v nemalé míře zatěžuje zdravotnický systém. Většina hypertoniků je prakticky doživotně odkázána na pravidelnou medikaci a počet tablet se s věkem úměrně navyšuje. Dle slov prof. Widimského nemohou být lékaři spokojeni se situací, kdy je adherence k léčbě AH nedostatečná a spolupráce pacientů laxní. Ani cestou farmakoterapie se nedaří vysoký krevní tlak dostatečně snižovat, protože dle statistik vede k úspěšné kontrole vysokého TK pouze u poloviny pacientů.

Mnoho hypertoniků je stále na monoterapii s nedostatečnou kontrolou vysokého TK

S jistou dávkou optimismu lze o úspěšnosti terapie AH hovořit, pokud se dlouhodobě daří dosahovat vytyčených cílových hodnot TK, a jak potvrzují data ze screeningového šetření náhodně vybraných vzorků v obecné populaci během let 2015–2018, se to týká pouze 30–37 % pacientů. Příčinou toho, proč se lékařům v ambulancích nedaří u svých pacientů dosáhnout nižších hodnot TK, může být i nedostatečná kombinační léková strategie. V rámci studie MONICA, která probíhala v letech 2006–2009, bylo zjištěno, že v léčbě pouze jedním léčivem, které snižovalo vysoký krevní tlak, přetrvávalo téměř 40 % mužů a 48 % žen. Co se týká kombinační terapie, výrazně převažovaly dvojkombinace, jimiž bylo léčeno 33 % mužů a 31 % žen. Trojkombinace byly zaznamenány u 18 % mužů a 16 % žen a kombinaci čtyř antihypertenziv mělo v anamnéze 9 % mužů a 5 % žen. „Dle dat, která máme k dispozici z českého pokračování studie post-MONICA pro medikamentózní léčbu hypertenze, je stále 33,8 % mužů a 43,0 % žen pouze na monoterapii,” připomenul prof. Widimský a dodal, že dvojkombinací antihypertenziv bylo léčeno 21 % mužů a 19 % žen, trojkombinací 22 % mužů a 18 % žen a poměrně vysoké procento osob, tj. 23 % mužů a 20 % žen, užívalo čtyři léky na korekci vysokého TK.

Existuje další italská studie, která hodnotila iniciální a následnou antihypertenzní léčbu u doposud neléčených pacientů starších 40 let s nově diagnostikovanou AH. Jednotlivé kohorty v průměru zahrnovaly impozantní počet osob blížící se ke 100 000, kdy v 75 % případů byla iniciální léčba zahájena monoterapií, fixní duální kombinace byla indikována v 16 % případů, volná kombinace dvou antihypertenziv v 6 % a trojkombinace pouze ve 3 %. Během tříletého sledování se poměry v zastoupení zvolených léčiv pozvolna měnily, a jak uvádí prof. Widimský, trend preskripce duálních kombinací vzrostl z 16 % na 32 % a u trojkombinací z původních 6 % na 11 %. Mezi jednotlivými kohortovými skupinami nebyly v průběhu sledování zaznamenány žádné výrazné rozdíly, a to ani při zohlednění klinických a demografických parametrů. Rozdíly v úspěšnosti dvojkombinací a trojkombinací při léčbě AH byly prakticky zanedbatelné. Jako tzv. medical inertia je popisován fenomén jisté lhostejnosti lékařů měnit stávající léčbu, která funguje, avšak nepřináší stoprocentní uspokojení na poli směřování k cílovým hodnotám TK, které by mohly být považovány za dobře kompenzovanou léčbu. Výsledky další rozsáhlé populační studie z Itálie zahrnovaly obsáhlý vzorek 126 000 pacientů, z nichž 101 000 dostávalo monoterapii AH a zbylých 25 000 bylo léčeno fixní či duální dvojkombinací antihypertenziv. Porovnávání efektivity stávající terapie probíhalo v době od šesti měsíců do tří let. Úprava medikace na dvě antihypertenziva byla v definovaných intervalech (6 měsíců, 1, 2, 3 roky) realizována jen u 22 %, 27 %, 32 %, 36 % hypertoniků iniciálně léčených monoterapií. U pacientů, kterým byla od počátku podávána farmakoterapie, byla indikace duální kombinační terapie v průběhu sledování v zásadě vyšší, a to u 85 %, 82 %, 79 % a 78 % osob.

Fixní kombinace antihypertenziv signifikantně zlepšují compliance pacientů

Základní postup při léčbě AH a nasazování farmakologické medikace se řídí podle stávajících národních doporučení:

• krok 1) ACEi + BKK/ACEi + diuretikum (při TK 140–159/90 mm Hg a nízkém KV riziku nebo u fragilních pacientů lze zvážit pouze monoterapii blokátorem RAS nebo BKK;
• krok 2) ACEi + BKK + diuretikum;
• krok 3) ACEi + BKK + diuretikum + spironolakton/doxazosin (nebo jiný betablokátor).

Zkratky: ACEi – inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu; BKK – blokátory kalciových kanálů; RAS – systém renin-angiotenzin

V klinické praxi se osvědčuje, že u pacientů se středně těžkými až těžkými stupni AH je vhodné zahajovat léčbu minimálně dvěma antihypertenzivy a nutnost kombinační terapie je žádoucí zejména u pacientů se středně těžkou či těžkou formou AH. Vhodný a zcela účinný synergismus s ověřenými klinickými výsledky nabízí kombinace blokátoru RAS neboli inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi) s blokátorem kalciových kanálů anebo kombinace inhibitorů ACE s diuretikem. Pokud však tyto varianty nejsou dostatečné účinné, pak je žádoucí sestavit trojkombinaci z léčiv ACEi, BBK a diuretik, jak potvrdil prof. Widimský. Navíc připomněl, že všechny tyto tři lékové skupiny mají tvořit základ léčby u většiny hypertoniků a dnes jsou mnohé z nich k dispozici ve fixních formách. Navíc trojkombinace zlepšují compliance pacientů při důsledném dodržování léčby nejen AH, ale i dalších onemocnění, zejména pak dyslipidemie či diabetu 2. typu.

Důkazem toho, že fixní kombinace mají mnohonásobně lepší výsledky, jsou i závěry metaanalýzy z roku 2010, v níž byly porovnávány fixní kombinace právě s volnými antihypertenzivy. V případě těch fixních se zlepšila compliance pacientů až o 21 % a stejní autoři současně dospěli k závěru, že užití fixních kombinací oproti těm volným z dlouhodobého hlediska zvyšuje perzistenci v léčbě AH až o úctyhodných 54 %. V návaznosti na tyto výsledky byla v roce 2020 publikována další metaanalýza 11 studií, která si kladla za cíl posoudit, zda jsou fixní kombinace v léčbě AH skutečně tak zdárné a zda mají aditivní vliv na snížení výskytu kardiovaskulárních příhod a celkové mortality z KV příčin. Doba do manifestace zcela první KV příhody byla výrazně delší ve skupině pacientů, kteří byli léčeni fixními kombinacemi, v porovnání s druhou skupinou.

Lékaři se však musejí až ve 40 % případů potýkat s problémem, kdy si pacienti s hypertenzí svévolně léčbu upravují a vysazují. „Tento fenomén pozorujeme především u mladších generací a posléze v období pozdního stáří, kde k non-adherenci pacientů mohou přispívat i další faktory, jako je snížení kognitivních funkcí, nepříznivá finanční situace v souvislosti s doplatky za léky nebo nedostatečná informovanost o významu nepřerušované léčby. Je také zcela pochopitelné, že obavy z možného výskytu nežádoucích účinků rozhodně nepovedou ke stoprocentní ochotě léky užívat,“ řekl prof. Widimský. Právě dobrá tolerance a minimum nežádoucích účinků jsou statisticky ověřeny u AT₁ blokátorů, které přispívají k dlouhodobému kompenzování vysokého TK. „Pacienti pak nemají sebemenší důvod léky vysazovat a v porovnání s ostatními antihypertenzivy vykazuje AT₁ blokátorů nejlepší adherenci pacientů k léčbě ze všech,” potvrzuje prof. Widimský. Tím pádem se AT₁ blokátory stávají v léčbě vysokého krevního tlaku nejvhodnějším lékem, který je z hlediska nutnosti celoživotní léčby naprosto žádoucí.

Využití kombinační léčby, zejména fixních léčivých přípravků, je v České republice stále nedostatečné a většina pacientů léčících se s AH je i přes nejnovější odborná doporučení stále odkázána na monoterapii, která, jak se ukazuje, k dostatečné kontrole TK zkrátka nestačí. Na vině je i neochota lékařů měnit stávající léčbu či řada nežádoucích faktorů, které ze změny mohou vyplynout. Důležité je však nezapomenout na to, že fixní kombinace v nízkých terapeutických dávkách jednotlivých komponent vedou již od samotného zahájení antihypertenzní terapie k nepřerušované dlouhodobé adherenci pacientů a k mnohem lepší kontrole vysokého TK. Účinnou a velmi preferovanou kombinaci s AT₁ blokátory představuje například telmisartan a amplodipin, kdy u obou těchto látek je k dispozici výčet příznivých klinických dat. Další výhodou je delší biologický poločas s plným 24hodinovým efektem na snížení TK. Jinou osvědčenou „stálicí“ je dle slov prof. Widimského telmisartan s indapamidem, což je kombinace, kterou lze navíc indikovat u diabetiků.

Ranní versus večerní užívání antihypertenziv

Krevní tlak (TK) přirozeně kolísá v průběhu dne i noci a na jeho zvyšování či snižování se podílí mnoho variabilních faktorů, z nichž je většina závislá na biologických rytmech. Časová perioda, ve které by pacienti mohli užívat pravidelnou medikaci na snížení vysokého TK, se jeví jako potenciální způsob, jak lze léčbu ovlivnit a zefektivnit. Převratem v terapii hypertenze je schopnost ovlivňovat hodnoty během nočních hodin prostřednictvím dlouhodobě působících antihypertenziv. 

Velikou výhodou dlouhodobě působících antihypertenziv, kterou ocení hlavně pacienti, je praktické jednodenní dávkování, což je samo o sobě předpokladem pro lepší adherenci k léčbě. O tom, jaký je prognostický význam monitorace denního a nočního TK, zda vůbec existuje ideální čas pro podávání antihypertenziv a s jakými výsledky přichází nejnovější studie, přednášel prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň v rámci XXI. symposia arteriální hypertenze: současné klinické trendy v Praze.

Fyzická aktivita nejen během noci, střídání světla a tmy, venkovní teplota nebo skladba jídla a termický efekt potravy jsou jedny z mnoha vnějších faktorů, které mají přímý vliv na hodnoty TK. Naopak mezi ty vnitřní, které fungují na bázi pravidelných cyklů, řadíme osu renin-angiotenzin-aldosteron, hormony kortizol, melatonin nebo inzulin. Nesmíme opomenout, že i prostá agregace trombocytů, která má co dočinění s prouděním a viskozitou krve, je proměnlivá v čase a že kondici cév značně snižuje endoteliální dysfunkce či vaskulární rezistence. Během spánku tlak v krevním řečišti fyziologicky klesá, ale pokud se tak dlouhodobě z různých příčin neděje, hovoříme o fenoménu noční hypertenze či tzv. non-dipping efektu. Ten pozorujeme především u závažných klinických stavů. Značně rizikovou skupinou se stávají nejen hypertonici, ale i pacienti trpící autonomní neuropatií, chronickým onemocněním ledvin (CKD) či spánkovou apnoí. Nutno podotknout, že samostatná absence poklesu TK během noci ještě neznamená potvrzení diagnózy, jak ukázaly závěry studie SAMPLE u pacientů s hypertrofií levé srdeční komory na antihypertenzní terapii. Ta v intervalu po třech a 12 měsících srovnávala hodnoty ambulantního monitorování TK a posuzovala reprodukovatelnost non-dipping efektu. U téměř 40 % nemocných byly již při druhém vyšetření naměřeny rozdílné hodnoty poklesu nočního TK.

Hodnoty nočního TK jsou významným prediktorem možných kardiovaskulárních rizik

Čtyři velké evropské studie (Syst-Eur, OvA, APTH a 1Care) dohromady zahrnovaly 3 468 pacientů (z nichž se 61 % léčilo s arteriální hypertenzí), kteří byli kardiology sledováni v průměru 6,5 roku. Analýza probandů byla adjustována na věk, pohlaví, přítomnost diabetu, abúzus kouření, celkovou hodnotu cholesterolu v krevní plazmě či personalizovanou antihypertenzní léčbu. Nasbíraná data denního a nočního TK byla následně zasazena do tzv. Coxova modelu proporcionálních rizik pro regresivní odhad doby přežití. Výsledky byly dle slov prof. Filipovského poněkud překvapivé, jelikož se zjistilo, že hodnoty TK během dne ztratily svou schopnost předpovídat možné kardiovaskulární i non-kardiovaskulární riziko úmrtnosti. „Naopak hodnoty nočního krevního tlaku měly s oběma cílovými parametry významnou asociaci,“ podotkl prof. Filipovský a dodal, že kontinuální monitorování TK v noci je mnohem lépe standardizováno, jelikož je pacient ve spánku relativně v klidu a v horizontální poloze.

Diskuse ohledně ideální doby podávání antihypertenziv probíhají již pěknou řádku let a první věrohodné výsledky přinesla až studie profesora Palatiniho z italské Padovy, do níž se zapojilo na 94 světových center a bylo zařazeno 1 093 jedinců s hypertenzí 1. až 2. stupně s alespoň jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem. Skupiny byly randomizovány v poměru 1 : 1 : 1 na valsartan 320 mg ráno a večer a po 12 týdnech se dávkování antihypertenzní medikace otočilo s použitím modelu „cross-over“. Třetí skupina byla trvale na terapii lisinoprilem 40 mg ráno. V rámci standardizace studie byla všem pacientům doporučena konzumace léku přesně v osm hodin ráno anebo ve 22 hodin večer. „K našemu překvapení ranní i večerní užívání léků mělo zcela identický účinek na kolísání krevního tlaku během 24 hodin,“ řekl prof. Filipovský a doplnil, že ani večerní dávkování nepřineslo výraznější změny u jedinců bez non-dipping fenoménu, který se snížil z počátečních 52 % na 46 % na konci studie, během níž nebyly ani u ostatních skupin zaznamenány nežádoucí účinky. Recenzenti podle prof. Filipovského připomínají, že během klinického testování byla použita maximální možná dávka valsartanu, tudíž závěrečné výsledky se pro obvykle předepisovanou dávku 160 mg budou lišit, zvláště pokud si uvědomíme, že poločas léku je pouhých šest hodin.

Večerní dávkování antihypertenziv nemá vliv na účinnost léčby ani prognózu 

Nedávno publikovaná britská studie TIME (Treatment In Morning versus Evening), kterou dle slov prof. Filipovského sami autoři ozačují jako decentralizovanou pro své netradiční schéma průběhu, randomizovala celkem 321 116 osob starších 18 let užívajících alespoň jeden lék na vysoký TK. Veškerý kontakt s vědeckou skupinou probíhal v online prostoru včetně screeningu, randomizace i samotných kontrol bez návštěv lékaře. Pacienti byli rozděleni dle doby užívaní antihypertenzní a či jiné medikace na ranní (6.00–10.00) a večerní skupinu (20.00–0.00), kdy jedinou výjimku dostala diuretika, která bylo možné užívat v 18 hodin odpoledne nebo ihned po probuzení v případě výskytu nykturie. Kontrola probandů probíhala jednou měsíčně pomocí online dotazníků a zhodnocením výsledků domácí monitorace TK, které pacienti lékařům poskytli. Cílovým parametrem bylo určit součet úmrtí ze všech kardiovaskulárních příčin a hospitalizací pro nefatální infarkt myokardu (IM) nebo cévní mozkové příhody (CMP). Po dobu 5,2 roku průběžného sledování nebyl prokázán žádný výraznější rozdíl ve výskytu primárního cílového parametru s poměrem rizik 0,95 a z celkového počtu 21 104 osob, které byly do studie zahrnuty, si TK v domácím prostředí měřilo 11 470. Skupina večerního dávkování (N = 10 503) měla průměrné hodnoty systolického TK (sTK) 135,0 mm Hg (13,3) / diastolického TK (dTK) 79,1 mm Hg (9,2) v porovnání s ranní skupinou (N = 10 601) sTK 134,8 mm Hg (13,3)/ dTK 78,8 mm Hg (9,3). Po večerním užití antihypertenziv byl následující den zaznamenán pokles TK o 1,8/0,4 mm Hg oproti ranní skupině (1,1/0,9 mm Hg), nicméně non-adherence večer byla větší (19,8 %) než ráno (7,1 %).

Závěrem lze tedy shrnout, že základním schématem antihypertenzní léčby, o které se opírají výsledky velkých evropských prací, je ranní užívání léků. „Večerní medikace je také možná a nemá negativní vliv na prognózu nemocného, jak nám ukázala studie TIME. Je vhodná zejména u pacientů s velmi těžkou hypertenzí, bohatší medikací nebo na jejich vlastní přání,“ dodal prof. Filipovský s tím, že lékaři musejí pomýšlet na fakt, že večer mohou pacienti na pravidelné užití léku zapomínat. Přesný čas dávkování antihypertenziv nelze stanovit, protože výše zmiňované studie byly provedeny u „běžných“ hypertoniků bez výraznějších komorbidit. Jen nevelké studie zaměřené na polymorbidní pacienty s těžkou hypertenzí spojenou se spánkovou apnoí či noční hypertenzí byly publikovány, navíc s nejednoznačnými závěry. V každém případě jde hlavně o rozdíl ve farmakodynamice – lék podaný ráno a lék podaný večer mají odlišnou interferenci s fyziologií jednotlivých systémů, které vykazují závislost na cirkadiánních rytmech. Ve velkých studiích ambulantního monitorování TK vyšlo najevo, že hodnoty TK v noci jsou daleko významnějším a přesnějším prediktorem prognózy nejen arteriální hypertenze. Dle dalších prací má noční TK vliv i na snížení počtu kardiovaskulárních příhod. Užití ranní medikace je navíc výhodné pro optimální korigování TK během dopoledne, kdy se statisticky vyskytuje nejvíce případů náhlých kardiovaskulárních příhod.

Burgos-Alonso N, Ruiz Arzalluz MV, Garcia-Alvarez A, et al. Reproducibility study of nocturnal blood pressure dipping in patients with high cardiovascular risk. J Clin Hypertens (Greenwich) 2021;23:1041–1050.

Bc. Karolína Vašků

Efektivita léčby hypertenze u obézních prediabetiků a diabetiků 2. typu

Zvyšující se riziko makro- a mikrovaskulárních komplikací při koexistenci arteriální hypertenze (AH) a diabetes mellitus 2. typu (DM2) v anamnéze pacienta je alarmující nejen pro kardiology, ale i diabetology. Progresivní poškozování cév aterosklerózou, které přechází do chronicity, se nevyhne velkým tepnám ani mikrovaskulárnímu řečišti. K typickým komplikacím, jako je diabetická retinopatie a polyneuropatie, musíme počítat také destrukci endotelu v koronárních a mozkových tepnách a zvyšující se riziko náhlých KV příhod. 

Současná klinická strategie tkví v možnostech ovlivňovat společné patofyziologické cesty AH i DM2 – tj. redukovat nadměrnou aktivitu osy renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) a sympatického nervového systému (SNS) a zároveň zamezit postupnému rozvoji inzulinové rezistence. Dnes díky medicínským pokrokům existují vedle nefarmakologických režimových opatření také fixní kombinace kardio- a renoprotektivních antihypertenziv a zároveň jedinečná příležitost zvrátit doposud nelichotivou prognózu rezistentní hypertenze. Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK a FN v Plzni zasadila informace ohledně komplexních účinků gliflozinů a agonistů glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) do kontextu současných klinických trendů v terapii diabetiků s hypertenzí a představila aktuality ze světa kardiologie a diabetologie.

Až 80 % pacientů s diabetem se potýká s obezitou II. a vyššího stupně

AH přichází pozvolna s přehlédnutelnou klinickou symptomatikou a často doprovází metabolická onemocnění. Vyslovit diagnózu metabolického syndromu (MS) může lékař až v případě výskytu typické trias, jež zahrnuje viscerální obezitu (zvětšení obvodu pasu nad > 94 cm u mužů, nad > 80 cm u žen), dyslipidemii (zvýšení celkového, LDL cholesterolu, triglyceridů nad 1,7 mmol/l, snížení HDL cholesterolu na hodnoty nižší než 0,9 mmol u mužů a nižší než 1,1 mmol u žen) a permanentní zvýšení krevního tlaku (TK) v klidu (na hodnotu vyšší než 130/85 mm Hg nebo léčba antihypertenzivy) a současně glykemie > 5,6 mmol/l nalačno (nebo antidiabetická terapie). Kritický faktor pro urychlený rozvoj aterosklerózy je především metabolicky aktivní viscerální tuk s produkcí interleukinů a růstových faktorů podporující chronický zánětlivý stav, který na sebe nabaluje další zdravotní komplikace. Poruchy lipidového a glukózového metabolismu se projeví především v obraze chronických cévních komplikací, kdy arterioly, venuly a malé kapilární sítě řídnou a na druhou stranu cévy středního a velkého kalibru podlehnou kornatění. „Nedostatečná mikrocirkulace v ledvinách zapříčiní albuminurii a endotelovou dysfunkci. Vlivem hyperfiltrace se rozvine glomeruloskleróza, intersticiální fibróza a poškozené glomeruly postupně zanikají,“ připomněla prof. Rosolová a dodala, že tato patologie se neodehrává pouze ve vylučovací soustavě, nýbrž i na úrovni všech vitálních orgánů, mozek a srdce nevyjímaje. Samotné snížení koronární rezervy zvýší náchylnost srdečního svalu selhávat a kvůli narušené mikrocirkulaci je odezva na inzulin podstatně slabší. Suma sumárum, porušená tepenná elasticita na podkladě ischemie může být prvopočátek demence a rozvoje lakunárních infarktů v mozku. Vzájemná blízkost metabolických poruch značně ovlivňuje kardiovaskulární kondici.

Společný jmenovatel AH a DM2 je inzulinová rezistence

Významnou roli v patofyziologii hypertenze a obezity dále hrají i natriuretické peptidy (NP) a bradykinin. Jejich snížená koncentrace a vyšší aktivita osy RAAS negativně narušují oxidační metabolismus buněk a přispívají k manifestaci DM2. Na základě tohoto zjištění vznikla klinická studie, ve které byli obézní pacienti s AH léčeni sakubitril/valsartanem a účinky byly porovnány se skupinou užívající amplodipin. Sakubitril/valsartan inhibuje neprilysin, enzym, který odbourává NP a další aktivní peptidy včetně bradykininu. Po osmi týdnech intenzivní terapie sakubitril/valsartanem bylo u hypertoniků skutečně zaznamenáno snížení aktivity RAAS a zlepšení citlivosti tkání na inzulin, která byla měřena metodou hyperinzulárního euglykemického klampu. Změn v pozitivním slova smyslu se dočkal celkový glykemický i lipidový profil, a jak prof. Rosolová podotkla, při porovnávání výsledků léčby sakubitril/valsartanem výrazně předčil amlodipin. Tato studie je první pomyslnou vlaštovkou, která otevírá nové možnosti v léčbě AH u pacientů s viscerální obezitou a inzulinovou rezistencí.

Mezi primární příčiny inzulinové rezistence se řadí polymorfismus genu pro IRS-1 (substrát-1 inzulinového receptoru), defekt enzymu glykogensyntázy či porucha na úrovni glukózových transportérů. Nadměrný stres, chronicky probíhající zánět, hyperaktivace SNS a snížená aktivita dřeně nadledvin patří k sekundárním činitelům, které mají společného jmenovatele, jimž je kortizol. Ten hodnotu krevního cukru zvyšuje, na což zpětnou regulací reaguje slinivka vyplavováním inzulinu a hyperkortikalismus skutečně navodí inzulinovou rezistenci a snížené vychytávání glukózy z krevního řečiště. Není překvapením, že úprava životosprávy je prvním bodem, jak léčbu vysokého krevního tlaku a počínajícího diabetu iniciovat. „Už jen zanechání kouření, které samo o sobě zvyšuje aktivitu SNS a zhoršuje inzulinovou rezistenci, bude mít výrazný efekt na dlouhodobé snižování hodnot krevního tlaku, a připočteme-li k tomu i redukci tělesné hmotnosti, střídmější jídelníček s omezením soli, pohybovou aktivitu a alkoholovou abstinenci, máme dost velký odrazový můstek pro vylepšení prognózy pacientů,“ uvedla prof. Rosolová. V minulosti byla hojně diskutována otázka, zda by se měl relativně vyšší, avšak klinicky „normální“ TK farmakologicky snižovat s odůvodněním, že by se tak oddálily důsledky následné manifestace AH. Dle slov prof. Rosolové se má prehypertenze léčit pouze v případě specifických indikací, kde není primárním cílem snížení systémového TK, nýbrž terapie přidruženého onemocnění, které zvýšení TK podněcuje – nejčastěji v případě srdečního selhání, diabetické nefropatie a chronického onemocnění ledvin nebo v rámci prevence aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (ASKVO).

Finerenon z třetí generace MRA jako vlaštovka s pozitivními ohlasy z klinického testování

Farmakoterapie hypertoniků s diabetem se opírá o inhibitory RAAS, více však o inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI). Podle prof. Rosolové mohou být v kombinaci s metabolicky neutrálním diuretikem (indapamidem) nebo blokátory kalciových kanálů (BKK, amplodipinem či verapamilem) v případě, že u pacienta zpozorujeme zvýšení klidové srdeční frekvence. Přednost v preskripci dostávají fixní dvojkombinace (perindopril + indapamid, perindopril + amplodipin, trandolapril + verapamil), u kterých se dlouhodobě prokazuje výrazně lepší adherence k léčbě a řada evropských i zahraničních studií navíc potvrzuje nad rámec antihypertenzního efektu také kardioprotektivní vliv. Fixní kombinace antihypertenziv tím prakticky snižují KV morbiditu a mortalitu a oddalují nástup mikrovaskulárních komplikací u rizikových pacientů. „U všech výše zmiňovaných léčiv navíc pozorujeme i nefroprotektivitu, neboť inhibitory RAAS snižují hyperfiltraci v ledvinách dilatací vas efferens, tím pádem spolehlivě sníží albuminurii s proteinurií a oddálí renální selhání,“ připomenula prof. Rosolová a dodala, že inhibitory RAAS jsou vhodné i pro zlepšení inzulinové rezistence a oddálení prvních příznaků diabetu u hypertoniků s prediabetickým hraničním profilem. Nedaří-li se vysoké hodnoty TK (140/90 mm Hg a výše) snižovat pomocí duálních kombinací, je potřeba zahájit terapii trojkombinační, kde základním schématem nadále zůstává kombinace ACEI + BKK+ diuretikum, která taktéž existuje ve fixní formě. Pokud se kardiolog stále potýká s neúspěchem a nedaří se mu u pacienta dosahovat optimálních cílových hodnot TK, můžeme začít hovořit o tzv. farmakologicky rezistentní hypertenzi. Ta se neobejde bez léčby antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA), které zastupují spironolakton či lépe snášený eplerenon. Ve sdělení prof. Rosolové dále zaznělo, že se naděje upínají k novince, finerenonu ze 3. generace MRA, který se aktuálně nachází ve fázi klinického testování. Již nyní je zřejmé, že v kombinaci s léčbou inhibitory RAAS zvyšoval obávanou kalemii výrazně méně než jeho předchůdci, a studie FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD navíc dokládají výrazné kardioprotektivní účinky, stejně tak i účinky na renální systém u pacientů s diabetickou nefropatií. Dalšími možnostmi, které mají lékaři k dispozici, jsou agonisté imidazolinových receptorů (moxonidin nebo rilmenidin), kteří snižují aktivitu centrálního nervového systému (CNS) a následně i toho periferního. „Pokud pacienti MRA netolerují, existuje možnost přidat do kombinační léčby místo nich kalium šetřící diuretikum, amilorid, nebo duální kombinaci chlortalidonu s miloridem,“ dodala prof. Rosolová.

Glifloziny a agonisté GLP1 s řadou prospěšných účinků na diabetický profil

Nové skupiny antidiabetik, mezi která řadíme inhibitory sodíko-glukózových kotransportérů 2 (inhibitory SGLT2), známé především pod názvem glifloziny, stejně jako agonisty GLP-1 receptorů, se těší významné oblibě, a to nejen pro svou efektivitu v léčbě DM2. Spolehlivě redukují vysokou glykemii a glykovaný hemoglobin (HbA_1c) a zároveň se podílejí na snižování vysokého TK a na redukci tělesné hmotnosti. Dvojitě zaslepená randomizovaná studie EMPA-REG OUTCOME, ve které byl pacientům podáván empagliflozin (10 mg nebo 25 mg) jedenkrát denně v porovnání s placebem, sledovala výskyt fatálních i nefatálních aterosklerotických kardiovaskulárních komplikací, počet hospitalizací pro srdeční selhání a celkovou mortalitu z KV příčin. Ve všech případech byl potvrzen jeho protektivní účinek na kardiovaskulární systém a k prakticky totožným výsledkům dospěly i studie DECLARE a DAPA-HF s dapagliflozinem. Ten byl následně podáván i pacientům s DM2 a současně těžkým renálním selháním nebo bez něj ve studii DAPA-CKD a stejně jako kanagliflozin v obdobné studii CREDENCE slavil úspěch. „Oba glifloziny se úspěšně podílejí na snížení progrese renálního selhání, přičemž intenzita je totožná s renoprotektivními účinky inhibitorů RAAS, a jejich účinky jsou navíc aditivní,“ dodala prof. Rosolová s vysvětlením, že žádoucí renoprotektivita gliflozinů spočívá především ve snížení hyperfiltrace v glomerulech a vazokonstrikci vasa afferens. Agonisté receptorů pro GLP-1 byli primárně testováni u diabetiků v kardiovaskulárních i renálních studiích až jako lék druhé volby a zařazeni byli především pacienti s vysokým KV rizikem a diabetickou nefropatií. Liraglutid, semaglutid i dulaglutid ve studiích LEADER, SUSTAIN 6 a REWIND snížily počet závažných kardiovaskulárních příhod, celkové mortality, nefatálních srdečních infarktů a iktů. Liraglutid je zároveň i antiobezitikem a svým druhotným efektem přispívá k žádoucí redukci tělesné hmotnosti a jediný dulaglutid prokazuje renoprotektivitu.

Pacienti s prediabetem nebo již manifestovaným DM2 jsou velmi často polymorbidní a potýkají se s obezitou. Obézní hypertonik je z hlediska kardiovaskulárních komplikací rizikový, především z důvodů vysokých hodnot aldosteronu, na kterých se podílí tkáňový RAAS, ale také bílá tuková tkáň, typická pro viscerální obezitu a inzulinovou rezistenci. Bílý tuk produkcí prozánětlivých faktorů stimuluje nadledvinky k nadměrné tvorbě aldosteronu (leptin, CTRP1- complement-C1q, TNF-related protein 1), tak přímo secernuje aldosteron, proto obézní hypertonici tak dobře reagují na terapii MRA. Glifloziny patří do skupiny velmi bezpečných látek s minimálním výskytem nežádoucích účinků. Mechanismus snížení systémového TK spočívá ve zvýšené osmotické diurézy, která je způsobena natriurézou a glukosurií, která snižuje intravaskulární objemy, a zlepšuje tak nejen mikrovaskulární cirkulaci, ale i tu makroskopickou. Inhibitory SGLT2 jsou v dnešní době považovány za důležitá perorální antidiabetika, na kterých je postavený základ antidiabetické léčby a jsou předepisována aditivně pacientům na metforminu se současným vysokým KV rizikem nebo hrozícím renálním selháním. Výhledově je budoucnost v léčbě pomocí inhibitoru syntetázy aldosteronu (CYP11B2), který se aktuálně nachází ve fázi klinického testování.