Evropská společnost pro hypertenzi (ESH) publikovala na konci roku 2023 v časopise Journal of Hypertension aktualizované doporučené postupy, které zahrnovaly i nové poznatky o léčbě vysokého krevního tlaku (TK) u těhotných žen. Byla nově upravena definice preeklampsie a možnosti farmakologické prevence, tranzientní gestační hypertenze byla zařazena jako subjednotka gestační hypertenze, a především došlo ke stanovení nových prahových hodnot pro zahájení medikamentózní terapie hypertenze v těhotenství. 

Na aktualizovaných guidelines ESH se podílelo celkem 59 odborníků na hypertenzi, kteří vytvořili rozsáhlý dokument o 119 stranách a 1 700 citacích. Podle prof. MUDr. Renaty Cífkové, CSc., z Centra kardiovaskulární prevence 1. LF UK a FTN v Praze doznala největších změn právě kapitola o hypertenzi v těhotenství. Prof. Rosolová coby spoluautorka doporučení představila změny v léčbě vysokého TK u gravidních žen na dubnovém XXII. sympoziu arteriální hypertenze v Praze.

Mezinárodní společnost pro studium hypertenze v těhotenství (International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy) definovala preeklampsii již v roce 2018, avšak ESH ji recentně upravila: již není nutná přítomnost proteinurie (exkrece albuminu v moči za 24 h < 0,3 g nebo poměr albumin/kreatinin > 30 mg/mmol, tj. 0,3 mg/mg) pro diagnostiku gestační hypertenze. Varovné signály vysokého TK u gravidní ženy lze detekovat na základě počínajícího poškození mateřského orgánu a hypertenze může být příčinou akutního renálního poškození (kreatinin ≥ 90 μmol/l), bolestí v epigastriu nebo neurologických příznaků (změna psychického stavu, výpadky zorného pole, bolesti hlavy, klonus nebo CMP) či hematologických komplikací (DIC, hemolýza, trombocytopenie). Ze strany uteroplacentární dysfunkce jsou alarmujícími příznaky fetální retardace růstu, abnormální tvar arterie umbilicalis či úmrtí plodu z neznámých příčin. „Tranzientní gestační hypertenze může být lehko zachycena v ambulanci gynekologa při opakovaném měření krevního tlaku, ale sama může vymizet během několika hodin,” připomenula prof. Cífková a dodala, že právě ve druhé polovině těhotenství se až ve 40 % případů preeklampsie a gestační hypertenze skutečně rozvinou.

ASA spolehlivě snižuje riziko preeklampsie, pokud je léčba zahájena včas 

Etiologie a spouštěcí mechanismy preeklampsie zůstávají nejasné. S jistotou lze však říci, že nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (ASA) spolehlivě snižují riziko manifestace preeklampsie u žen ve středně vysokém a vysokém riziku a dle slov prof. Cífkové se odborné společnosti jednohlasně shodly na tom, že ideální dobou na zahájení léčby hypertenze je rozmezí 11. až 14. týdne těhotenství. Naopak farmakologická intervence iniciovaná až po 16. týdnu se jeví jako neúčinná. Profit z nízkých dávek ASA (100–150 mg) potvrzují metaanalýzy klinických studií, avšak pouze v případě, pokud je terapie zahájena do této doby. „Do kategorie žen s vysokým rizikem se nově řadí i ženy, které počaly pomocí metod asistované reprodukce, protože riziko preeklampsie je zvýšeno u všech typů reprodukčních technologií a nejvyšší incidenci zaznamenáváme u přenosu zmrazeného embrya,” dodala prof. Cífková.

Dle dřívějších doporučení bylo dle konsenzu expertů preferováno zahájit medikamentózní terapii hypertenze u všech těhotných žen s hodnotami TK ≥ 150/95 mm Hg a při některých komplikovaných klinických stavech již při hodnotách >140/90 mm Hg. Otevřená multicentrická randomizovaná studie CHAP (Chronic Hypertension and Pregnancy) vyvrátila spekulace a potvrdila, že antihypertenzní terapie u gravidních žen s preexistující mírnou hypertenzí je zcela bezpečná a účinná. Celkem 2 408 žen bylo rozděleno buď do skupiny aktivně léčených (s vidinou dosažení cílových hodnot TK < 140/90 mm Hg), nebo do kontrolní skupiny, kde byla medikace výrazně snížena nebo zcela vysazena při randomizaci. Opětovné zahájení léčby nastalo v případě závažného vzestupu TK ≥ 160/105 mm Hg u těchto pacientek. Primárním sledovaným cílem byla manifestace preeklampsie, předčasný porod do 35. týdne těhotenství, abrupce placenty či úmrtí plodu nebo novorozence z nejasných příčin a jako sekundární parametr byly hodnoceny závažné klinické komplikace nebo úmrtí matky. Z hlediska bezpečnosti a vyřazení pacientky ze studie byla stanovena počínající růstová retardace plodu. Dle slov prof. Cífkové byly do studie zařazeny pouze ženy do 23. týdne těhotenství a na monoterapii pouze jedním antihypertenzivem, přičemž preferovanými léky byly labetalol nebo nifedipin XL (extended release) „Průměrný rozdíl v hodnotách krevního tlaku mezi oběma kontrolními skupinami byl sice relativně malý, ale byl provázen 18% snížením primárního sledovaného parametru v aktivně léčené skupině, ve které se závažná hypertenze rozvinula méně často. K manifestaci cévní mozkové příhody nedošlo u žádné skupiny,” potvrdila.

Dvě velké randomizované klinické studie CHIPS (Control of Hypertension in Pregnancy) a CHAP byly svými závěry dosti průkazné, proto Evropská společnost pro hypertenzi nově doporučila zahájit medikamentózní léčbu hypertenze už při hodnotách TK ≥ 140/90 mm Hg. Dle tvrzení prof. Cífkové však existuje potenciální nebezpečí, že velmi nízké hodnoty TK mohou být rizikové jak pro matku, tak i pro její plod, a proto není vhodné snižovat hodnoty diastolického TK pod 80 mm Hg. Labetalol a metyldopa zůstávají lékem první volby a v případě jejich nedostatečné účinnosti či intolerance je vhodné indikovat nifedipin XL.

Rozdílem oproti léčbě hypertenze mimo graviditu je právě zahájení medikace zvýšením dávky monoterapie s možností kombinace antihypertenziv při neúspěšnosti monoterapie.

Zlepšení prognózy matky, rostoucího plodu i budoucího potomka představují hlavní priority a poselství aktualizovaných guidelines ESH pro léčbu hypertenze v těhotenství.

redakce Medical Tribune

Thiazidová diuretika ve světle nových poznatků

Dle doporučení České společnosti pro hypertenzi (ČSH) z roku 2022 jsou thiazidová diuretika jakožto spolehlivé antihypertenzivum indikována nejen v terapii arteriální hypertenze a izolované systolické a rezistentní hypertenze, ale své opodstatnění mají i v terapii srdečního selhání, chronických hepatopatií či nefrolitiázy způsobené idiopatickou hyperkalciurií.

Hydrochlorothiazid (HCHT) je nejužívanějším zástupcem z této lékové skupiny a svým mechanismem účinku zbavuje lidský organismus nadbytečného množství natria a vody, která městná v systémovém oběhu. Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., z I. interní kardioangiologické kliniky LF MU a FN Brno v rámci dubnového XXII. sympozia o arteriální hypertenzi přednášel o možnostech klinického využití HCHT ve světle nových vědeckých poznatků.

Thiazidy přímým působením na distální ledvinné tubuly inhibují absorpci NaCl a kalciových kationtů zpět do krve a extrarenální efekt se projeví snížením srdečního výdeje díky vazodilataci v postkapilárním řečišti. Snížením zpětného vstřebávání elektrolytů a zvýšeným vylučováním sodíkových a chloridových iontů lze jednoduše a zcela fyziologickou cestou redukovat nadměrnou hyperhydrataci, přičemž eliminace draslíku je minimální. HCHT disponuje biologickým poločasem 6 až 15 hodin, do moči je vylučován v nezměněné podobě a kýženou diurézu lze pozorovat nejdříve s odstupem dvou hodin. Dle slov prof. Vítovce je však nutná dávka trpělivosti, neboť maximální možný diuretický efekt je dosažitelný až po šesti hodinách od podání léku. V prvotní fázi účinku, která trvá dny až týdny, dochází k pozvolnému poklesu krevního tlaku, snížení plazmatického volumu, minutového srdečního výdeje a rychlosti glomerulární filtrace (GF), a naopak periferní vazokonstrikce přetrvává. „Druhá fáze nastupuje s několikaměsíčním odstupem a ukazatelem efektivity je zejména pokles minutového srdečního výdeje a návrat k normálním hodnotám GF,“ dodal prof. Vítovec. I přes ustupující vazokonstrikci, která pomalu přechází ve vazodilataci, však plazmatický volum zůstává lehce zvýšený.

Kdy podat HCHT?

Pro symptomatické zahájení léčby pacienta s městnáním v systémové nebo plicní cirkulaci jsou lékem volby diuretika v kombinaci s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi), sartany či betablokátory. Podle aktuálních dat však diuretika nejsou indikována u asymptomatických pacientů bez klinických známek otoků nebo respirační insuficience. Relativními kontraindikacemi ke zvážení mohou být dle doporučení ČSH pokročilá renální insuficience (CKD 5), hypokalemie nebo dna. „Diuretika z thiazidové skupiny, zejména pak HCHT, volíme při méně závažném srdečním selhání se zachovalou funkcí glomerulární filtrace bez přidružených komorbidit,” konstatoval prof. Vítovec a zdůraznil, že při poklesu GF pod < 0,5 ml/s je naopak žádoucí sáhnout po kalium šetřících diuretikách. Thiazidová diuretika jsou účinná při terapii chronického srdečního selhání, pouze je-li zachována GF. V případě nedostatečného terapeutického efektu je vhodnější kombinace s kličkovými diuretiky oproti navyšování dávek monoterapie, už jen proto, že při vysokém dávkování dochází ke zvýraznění nežádoucích účinků hypokalemie a zhoršených hodnot lipidogramu. Ve vysokých a neuvážených dávkách způsobuje thiazidové diuretikum depleci draslíku, sodíku i hořčíku, navozuje hypochloremickou alkalózu, hyperglykemii a může se manifestovat latentní diabetes a gastrointestinální obtíže. Profesor Vítovec popsal výsledky studie, kdy po celotělovém ozáření UV paprsky byly hodnoceny možné interakce a vyšlo najevo, že HCHT v porovnání s placebem u zdravých lidí nijak nezvýšil fotosenzitivitu na UV záření a nebyl ani spojen s fototoxickými či karcinogenními reakcemi.¹ Opatrnost je namístě při léčbě diabetika, neboť HCHT snižuje účinek perorálních antidiabetik a reaktivitu vůči vazopresorům, a naopak zvyšuje toxicitu srdečních glykosidů při hypokalemii.

Fixní kombinace s HCHT pro terapii hypertenze a srdečního selhání

Indikace HCHT v monoterapii je méně častá. V současné době existuje řada fixních kombinací, které jsou vhodné jak pro léčbu AH, tak i srdečního selhání a zajistí mnohonásobně lepší adherenci k léčbě a spolehlivější compliance pacienta. K dispozici je fixní kombinace HCHT s ACEi (cilazapril, enalapril nebo ramipril), se sartany (kandesartan, losartan, telmisartan či valsartan) či s kalium šetřícím amiloridem. Na podzim letošního roku se očekává také nová duální kombinace 12,5 mg HCHT s nebivololem a dle slov prof. Vítovce je kombinace betablokátoru s thiazidovým diuretikem, i přes riziko možných nežádoucích metabolických účinků, potřebná pro léčbu srdečního selhání nebo hypertenze s dysfunkcí levé komory. „Diuretika u chronického srdečního selhání nikdy nepodáváme preventivně, nejsou-li přítomny známky retence tekutin. Dávky diuretik upravujeme dle stavu hydratace pacienta čili obden nebo jednou až dvakrát týdně,” připomenul prof. Vítovec.

Literatura:

1. Götzinger F, Hohl M, Lauder L, et al. A randomized, placebo-controlled, trial to assess the photosensitizing, phototoxic and carcinogenic potential of hydrochlorothiazide in healthy volunteers. J Hypertens 2023;41:1853–1862. https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000003558

Inhibice syntézy angiotenzinogenu: nový přístup k léčbě hypertenze

Několik let probíhající intenzivní vývoj nové skupiny léků – siRNA – nabírá opět na rychlosti. První ze siranů, inklisiran, je pro klinické užívání v Evropě registrován teprve od roku 2020 k terapii dyslipidemie. Ve fázi vývoje se nachází také lék zilebesiran, který se jeví jako potenciální silná zbraň pro léčbu arteriální hypertenze.

Prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., přednosta II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň, přednášel o možnosti inhibice syntézy angiotenzinogenu a o novém přístupu v léčbě hypertenze na dubnovém XXII. sympoziu o arteriální hypertenzi v Praze.

Molekula small interfering RNA (malé interferující RNA nebo též silencing RNA, siRNA) obsahuje pouze 20 nukleotidů, avšak dokáže vyřadit z provozu konkrétní geny, které se podílejí na manifestaci daného onemocnění. Pakliže je cílem zasáhnout na nitrobuněčné úrovni jaterní buňky, siRNA se naváže na N-acetylgalaktosamin (GAINAc), čímž je zajištěn intracelulární vstup do hepatocytu. Stejným principem je možné interferovat i v jiných tkáních včetně CNS, plic, očí nebo placenty. Konstituce molekuly siRNA je navržena tak, aby se přímo navázala na mRNA (messenger, mediátorovou RNA), která kóduje informaci z příslušného genu. Pokud k této vazbě v buněčné cytoplazmě dojde, je zablokována následná translace genu a syntéza proteinů na podjednotkách ribozomů, které jsou příslušným genem kódovány. Dle slov prof. Filipovského je až paradoxní, že siRNA jsou si velice blízce podobné s miriRNA, které se podílejí na negativní posttranskripční regulaci genové exprese čili napodobují procesy přirozeně se vyskytující v lidském těle.

K léčbě dyslipidemie již registrovaný inklisiran se uvnitř hepatocytu naváže na umlčovací komplex indukovaný RNA (RISC), který posléze specificky štěpí molekuly mRNA kódující proprotein konvertázu subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9). Snížení dostupnosti enzymu PCKS9 pro LDL receptory na povrchu jaterních buněk zákonitě vede ke sníženému odbourávání LDL cholesterolu (LDL-c) v lysozomech, následně k rychlejší obnově LDL receptorů a konečně k vyšší absorpci LDL-c z cirkulace.

Díky siranům lze zacílit na přesný molekulární cíl s vysokou specifitou

„Konkrétní molekuly siRNA mohou být finančně i časově nenáročné na výrobu, pokud známe přesný gen, který chceme ovlivnit. Prakticky lze sirany fokusovat na jakýkoliv molekulární cíl s vysokou specifitou,” zdůraznil prof. Flipovský a dodal, že uvolňování siRNA z buněčných lysozomů nastupuje pozvolna za 2–4 týdny a s účinkem trvání 6–12 měsíců. Další nespornou výhodou pro klinickou praxi je stabilita přípravku při pokojové teplotě bez nutnosti speciálních podmínek pro uchovávání a možnost subkutánní aplikace. V současnosti existuje několik typů „siranů,” které byly již schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) jakožto vhodné léky pro léčbu hypercholesterolemie (inklisiran – ten i v EU), akutní jaterní porfyrie (givosiran), primární hyperoxalurie 1. typu (lumasiran) a také pro léčbu transthyretinové amyloidózy (patisiran, vutrisiran).

Jedna aplikace zilebesiranu dokáže dlouhodobě snížit hladiny angiotenzinogenu

Ve fázi vývoje se nachází také lék zilebesiran, který se jeví jako potenciální silná zbraň pro léčbu arteriální hypertenze (AH). Vědci se jeho prostřednictvím snaží zablokovat jaterní syntézu angiotenzinogenu, která je počátečním článkem ve spouštění  osy renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). Již v květnu loňského roku byl veřejnosti představen první článek o klinické studii I. fáze, která si kladla za cíl prozkoumat bezpečnost léku, ověřit farmakokinetiku a farmakodynamiku a teprve druhotným cílem bylo studovat vlastní mechanismus účinku a případné změny hodnot krevního tlaku (TK) pomocí 24hodinového monitorování. Do studie bylo zařazeno 107 pacientů průměrného věku 53 let (věkové rozmezí 18–65 let), kteří se léčili s hypertenzí a jejich hodnoty naměřené v ordinaci lékaře dosahovaly průměrných hodnot systolického TK (sTK) 130–165 mm Hg (24h průměr ≥ +130 mm Hg) a 140,3 ± 9,0 / 87,1± 7,3 mm Hg. „Randomizace proběhla v poměru 2 : 1 na terapii zilebesiranem nebo placebem, kterou pacienti obdrželi v jedné subkutánní injekci na začátku studie a posléze byli sledováni 24 týdnů,” dodal prof. Filipovský a připomenul, že zilebesiran byl testován v poměrně širokém terapeutickém rozmezí (10, 25, 50, 100, 200, 400 a 800 mg), kdy při maximální možné dávce 800 mg klesla hladina angiotenzinogenu během 14 dní až tří týdnů prakticky na nulovou hodnotu s efektem přetrvávajícím po dobu 12 týdnů. Poté dle slov prof. Filipovského došlo k mírnému nárůstu a tyto hodnoty zůstaly bez dalšího stoupání stabilní až do 24. týdne, což potvrzuje dlouhodobý efekt účinnosti terapie zilebesiranem.                              

V rámci studie byl souběžně testován i vliv diety se striktním omezením příjmu sodíku (0,23 g soli na den) na celkový pokles TK. Po týdenní restrikci příjmu soli došlo k poklesu sTK o dalších 9,1/2,4 mm Hg, avšak návrat k původním hodnotám nastal prakticky ihned po jeho opětovném navrácení na normální množství (5,75 g soli na den). Deset probandů mělo nad rámec léčby zařazenu i dávku 300 mg irbesartanu, který ve výsledku dokázal zajistit aditivní pokles TK o dalších 6,3/3,0 mm Hg. „Jednorázové podání zilebesiranu ovlivnilo hodnoty systolického i diastolického TK během 24hodinového monitorování,” konstatoval prof. Filipovský. Výskyt nežádoucích účinků byl v rámci léčby siRNA prakticky zanedbatelný, paradoxně byly ve větší míře zaznamenány v placebové skupině (88 % probandů) oproti skupině se zilebesiranem (72 %). Nejčastěji udávaná bolest hlavy, kterou pociťovalo 44 % probandů v kontrolní skupině, je dávána do spojitosti s vyššími hodnotami TK. Jediným zaznamenaným nežádoucím účinkem v aktivně léčené skupině byla lokální kožní rekce v místě vpichu injekce, reakci však udávalo jen pět probandů.

Profesor Filipovský také připomenul 2. fázi studie KARDIA 1, jejíž výsledky byly poprvé prezentovány na kongresu American Heart Association ve Filadelfii na podzim minulého roku. Celkem 378 zařazených pacientů s AH bylo léčeno různými dávkami zilebesiranu (150, 300, 600 mg). „Potvrdilo se, že konkrétně dávka 300 mg je zcela dostačující pro účinnost po dobu až šesti měsíců,” zdůraznil prof. Filipovský a dodal, že hlavním otazníkem nad užitím zilebesiranu bude kompatibilita s běžnou léčbu AH.

Aktuálně jsou na poli vědeckého bádání vyvíjeny léky pro léčbu myotonické dystrofie 1. typu, Huntingtonovy choroby, amyotrofické laterální sklerózy (ALS) či Alzheimerovy choroby. Tato skupina léků dává pacientům s raritními onemocněními naději na uzdravení, ale zároveň sirany své uplatnění nacházejí i v léčbě civilizačních nemocí, kde hypercholesterolemie dominuje.

Hypertenze a poškození CNS

Cévní mozkové příhody (CMP) jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí v České republice. Až 54 % všech příhod se rozvine na ischemickém podkladě způsobeném arteriální hypertenzí a aterosklerózou. Vysoký krevní tlak (TK) poškozuje především vitální orgány a jeho důsledky na cévní řečiště mozku jsou, na rozdíl od těch ostatních, ireverzibilní. Hypertenze je příčinou endotelové dysfunkce cév, oxidativního stresu a probíhajícího subchronického zánětu. Všechny tyto faktory společně přispívají k ischemickým změnám, manifestaci tranzientní ischemické ataky (TIA) a v tom nejhorším scénáři k iktu. 

Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., z II. interní kliniky FN a LF MU v Brně na XXII. sympoziu arteriální hypertenze shrnul klinické důsledky nekorigovaného krevního tlaku na funkce mozku.

Osoby s AH mají oproti běžné populaci 3–4krát vyšší riziko, že u nich dojde k postupnému uzávěru tepen Willisova okruhu a mozkovou příhodu prodělají. Opakované mikro- i makroischemie výrazně sníží dodávku kyslíku nervovým buňkám a k atrofii mozkového parenchymu dochází poměrně rychle. Postupný pokles kognitivních funkcí a urychlení progrese degenerativních chorob je důsledkem kumulativního působení nepřiměřeně vysokého TK na stěny cév, které okrsky šedé mozkové kůry zásobují. Na rozdíl od náhle vzniklé CMP je rozvoj demence a dalších neurodegenerativních procesů dlouhodobou záležitostí s tichou manifestací, avšak klinický předstupeň hypertenzí mediovaného orgánového poškození (HMOD) bylo zjištěn až u 44 % hypertoniků. „Podle aktuálních statistik se odhaduje, že v roce 2050 se v Česku počet pacientů trpících demencí zdvojnásobí ze stávajících 180 tisíc na 400 tisíc případů, “ konstatoval prof. Souček a dodal, že hypertenze zásadním způsobem přispívá nejen k časnější demenci, ale také ke zvýšení tuhosti intrakraniálních tepen a k riziku spontánní ruptury a krvácení. Zarážející je skutečnost, že i neléčená mírná až střední hypertenze ve věku 50–60 let signifikantně urychluje defektní proteosyntézu a kumulaci patologických lézí v bílé hmotě mozkové.

Hypertenze narušuje autoregulaci mozkové perfuze a rozvíjí symptomy hypertenzní encefalopatie

Energetická náročnost udržení krevního zásobení v mozku je poměrně vysoká a perfuze podléhá autoregulaci, kdy v tzv. pásmu středního arteriálního tlaku (SAT, 50–160 mm Hg) je mozek schopen si ji udržet sám. Snížením SAT na méně než 50 mm Hg je pak ohrožen sníženou dodávku krve a kyslíku, což má v krajních situacích za následek postupující ischemickou nekrózou neuronů, která progreduje do konečného stadia apoptózy. V opačném případě však při vysokém SAT převyšujícím 160 mm Hg tlakový gradient v cévách prudce vzroste a rozvolní buněčné spoje hematoencefalické bariéry, jež se stává propustnou. Následkem tohoto procesu je spontánní intraparenchymové krvácení a edém mozku. Specifické symptomy se klinicky mohou projevit jako problémy se zrakem a poruchy vědomí po kvalitativní i kvantitativní stránce. U pacientů s AH je tento stav popisován jako hypertenzní encefalopatie a bývá spojován se zvýšeným napětím cévních stěn a snížením mikrovaskulární reaktivity, čímž znásobuje riziko ischemie již při normálních hodnotách TK. Schopnost mozku udržet si stabilní perfuzi i v tomto případě klesá. „Mozek pacienta s hypertenzí je sice na vyšší krevní tlak adaptovaný a zvládá jej bez problémů, nicméně i při malém snížení na normální hodnoty mu hrozí poškození,” vysvětlil prof. Souček a připomenul, že postupná přestavba cévní stěny pod vlivem vysokého TK je také patofyziologickým podkladem pro rozvoj hypertenzní mikroangiopatie, která je důsledkem spontánního krvácení při náhlé tlakové změně.

Chronické změny v mozkovém parenchymu jsou relativně dobře viditelné pomocí zobrazovacích metod, především při vyšetření magnetickou rezonancí (MR), i bez zjevné klinické symptomatologie. Dle slov prof. Součka se nejčastěji lze setkat s tzv. leukoaraidózou (perivetrikulární leukoencefalopatií), která označuje „projasnění“ bílé hmoty – HBH (hyperdenzitu bílé hmoty) a je detekována především v periventrikulárních oblastech, avšak bez projasnění sousedních mozkových závitů a rýh. Rozvíjí se pomalu, ale postupně vede k deficitu kognitivních funkcí, k motorickým dysfunkcím, parkinsonismu a senzitivním i senzorickým polyneuropatiím. „Při HMOD jsou v mozku starších hypertoniků patrná hyperdenzní ložiska, dále němé infarkty u 10–30 procent případů nebo u pěti procent mikrokrvácení,“ podotkl prof. Souček. V již starší studii (Jennings, et al., 2005) autoři došli k závěru, že hypertonici vykazovali horší slovní i prostorovou paměť oproti normotonikům, a to i při mírně zvýšeném TK (144/88 mm Hg), a jako první projev hypertenzního poškození mozku lze registrovat zdánlivě nepatrné problémy se sluchem. Proto by náhlé a výrazné zhoršení sluchu u rizikových osob nemělo být bráno na lehkou váhu.

Vliv antihypertenzní léčby snižuje riziko manifestace demence 

Jak působí na mozkové buňky, jejich funkci a životnost antihypertenziva? Široká metaanalýza 14 randomizovaných kontrolovaných studií s antihypertenzivy zahrnula 96 158 pacientů léčících se s AH bez dosavadních projevů demence a kognitivního deficitu. Sledování těchto osob po dobu 49 měsíců ukázalo, že efektivní nepřerušovaná léčba vysokého TK k cílovým hodnotám snižuje riziko vzniku demence až o sedm procent (Hughes, et al., 2020). Přesvědčivá jsou i data, která potvrzují, že intenzivní kontrola vedla k výraznému zpomalení progrese všech neurodegenerativních typů chorob. „Příkladem je i postanalýza studie SPRINT MINI, ve které byli pacienti s AH intenzivně léčeni na cílové hodnoty sTK 120 mm Hg. Výsledky ukázaly, že pokles mírného kognitivního poškození (MCI, mild cognitive impairment) byl snížen o 15 % oproti méně přísnému cíli,” zdůraznil prof. Souček a potvrdil, že efekt přetrval dlouhodobě i po skončení aktivní fáze studie.

Arteriální hypertenze je nejzásadnějším rizikovým faktorem kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních komplikací. Strukturální a funkční změny mozku vlivem nadlimitního vysokého TK poškozují autoregulační schopnost korigovat perfuzi a pod obrazem mikrovaskulární dysfunkce, jež probíhá asymptomaticky, dochází k prohlubování úbytku mozkového parenchymu, růstu depozit patologických plaků a hyperdenzních ložisek. Vlivem dlouhodobé kumulace nepřiměřeně vysokého TK dochází k motorickému, senzitivnímu i senzorickému poškození a úbytku kognitivních funkcí a k progresi demence. Diagnostika hypertenzní encefalopatie se opírá o změny v denzitě šedé a bílé hmoty mozkové viditelné na MR. U starších hypertoniků se často objevují drobné mikrohemoragie, němé infarkty bez klinického korelátu. Závažnost degenerativních změn rozhoduje o progresi demence, ale i náhlých CMP na ischemickém i hemoragickém podkladě. Včasná a intenzivní antihypertenzní terapie k cílovým hodnotám alespoň pod 130/80 mm Hg je stěžejní. Nepříznivou prognózu z hlediska poškození nervových buněk mozku, rozvoje demence a dřívější nesoběstačnosti bude pravděpodobně možné zvrátit. Výsledky aktuálních vědeckých poznatků z klinických studií přicházejí s inovativními možnostmi ovlivnění důsledků AH na molekulární úrovni.

redakce MEDICAL TRIBUNE CZ, Karolína Vašků

Zdroj:

Jennings JR, Muldoon MF, Ryan C, et al. Reduced cerebral blood flow response and compensation among patients with untreated hypertension. Neurology 2005;64:1358–1365.

Hughes D, Judge C, Murphy R, et al. Association of Blood Pressure Lowering With Incident Dementia or Cognitive Impairment: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2020;323:1934–1944. https://doi.org/10.1001/jama.2020.4249

Úskalí léčby hypertenze a její rizikové situace

Dle aktuálně dostupných dat se v České republice léčí s arteriální hypertenzí (AH) více než 2,2 milionu osob a hrubým odhadem další milion hypertoniků se k lékařům nedostaví, a tudíž se ani s vysokým krevním tlakem neléčí. Prudce stoupající incidence hypertenze, tichého zabijáka, je úzce spjata s celkovou životosprávou, sedavým životním stylem a obezitou. Nešvary současného způsobu života také značně komplikují léčbu AH a navzdory nejúčinnějším moderním antihypertenzivům nedosahují pacienti cílových hodnot krevního tlaku.

MUDr. Petra Vysočanová z Interní kardiologické kliniky FN a LF MU v Brně na XXII. sympoziu o arteriální hypertenzi poukázala na problémové momenty v léčbě AH, které by ve svých praxích lékaři neměli opomenout.

Potenciálních úskalí, která v běžné ambulantní praxi vyvstanou v souvislosti s léčbou krevního tlaku (TK), je hned několik. Primárně bývá na vině nesprávné a nepřesné měření, ať už z důvodu rušného prostředí, neklidu pacienta, nebo špatně zvolené velikosti manžety. „Nedostatečným fyzikálním vyšetřením a neúplnou anamnézou můžeme opomenout sekundární příčiny hypertenze a progresi orgánových dysfunkcí,“ zdůraznila MUDr. Vysočanová a dodala, že nevyhovující akcentace terapie pramení především z preskripce nevhodných kombinací, pomalé titrace léků a zejména z nevyužití dostupných fixních kombinací (polypill). Opět připomněla často se vyskytující nízkou adherenci k léčbě, ať už z důvodu nepochopení důležitosti terapie ze strany pacienta, či užívání vyššího počtu tablet. Připočte-li se k tomu nepravidelný spánek pramenící ze směnného provozu, nezdravý životní styl a nepravidelnosti režimu, je možné dostat se i k mimořádným situacím, které častokrát vedou k narušení či přerušení již zavedené léčby. MUDr. Vysočanová se dále ve své prezentaci podrobněji zabývala především poruchami spánku a úpravou medikace pacienta s hypertenzí před chirurgickým výkonem.

Chronický deficit spánku zvyšuje riziko manifestace hypertenze až čtyřikrát

Je všeobecně známo, že lidé pečující o své zdraví preferují zdravý životní styl, omezují rizikové chování a kladou důraz na spánkový režim. Bylo potvrzeno, že chronická nespavost s průměrnou dobou spánku méně než 7 hodin zvyšuje riziko rozvoje esenciální AH až čtyřikrát a v rámci dalších patofyziologických drah a narušení cirkadiánních rytmů nedostatek spánku výrazně snižuje kognitivní schopnosti, zvyšuje riziko KVO, diabetu a nárůst tělesné hmotnosti. Dle slov MUDr. Vysočanové jsou na spánkový deficit mnohem citlivější ženy ve středním věku, přičemž vztah mezi nespavostí a hypertenzí je oboustranný. Podtrženo, sečteno, nedostatek spánku patří k rizikovým faktorům pro časnější manifestaci AH a také k faktorům, které značně ovlivňují účinnost antihypertenzní léčby a komplikují dosažení cílových hodnot. „Lidé s vyšším tlakem mnohem častěji udávají potíže s nespavostí, protože se na ní mohou negativně podílet i samotná antihypertenziva, konkrétně vyšší dávky betablokátorů nebo diuretik,“ dodala MUDr. Vysočanová. Chronická nespavost zvyšuje tlak v tepnách v důsledku aktivace stresové osy RAAS (renin-angiotenzin-aldosteron), zvýšených hladin kortizolu, endoteliální dysfunkce a inaparentně probíhajícího chronického zánětu. Následkem nedostatečné regenerace organismu během spánku je narušeno i psychické zdraví. Pacienti s AH, kteří nenaspí optimální počet hodin, pak častěji trpí úzkostmi a depresí. Situaci nepříznivě komplikuje i práce ve směnném provozu a noční směny. Narušením přirozených biorytmů je lidský organismus vystavován fyzickému i psychickém stresu a riziko rozvoje AH stoupá o 30 %. „U léčených hypertoniků jsou noční práce spojeny s nedostatečnou kontrolou krevního tlaku, silnějším nikotinismem, minimem pohybové aktivity a konzumací vysoce zpracovaných potravin,“ konstatovala MUDr. Vysočanová s poznámkou, že tento fenomén se týká především pacientů starších 50 let a u mladších je pouze nepatrný. Je naprosto klíčové zohlednit životní styl a pracovní náplň jednotlivce a individuálně zvolit vhodné antihypertenzivum. Dle současných doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH) je ke snížení negativních dopadů směnného provozu pro hypertoniky vhodné vybírat přípravky s adekvátně dlouhým účinkem i pro udržení kvality noční kontroly TK. Lékař by měl zvažovat takový lék, který lze užívat jednou denně, ve stejnou hodinu a ideálně ráno. Všechny tyto podmínky splňují perindopril, indapamid, amlodipin a téměř stoprocentní 24hodinovou účinnost vykazuje i telmisartan. „Pacientům často doporučujeme vzít si medikaci hned po probuzení, pakliže je čeká denní směna, nebo kolem poledne v případě práce v noci,“ doporučila MUDr. Vysočanová a podtrhla významnost nepřerušovaného spánku minimálně po dobu sedmi hodin, dobu práce omezenou na maximálně 50 hodin týdně, pravidelný pohyb, vyvážené stravování, abstinenci alkoholu i kouření a udržování si optimální tělesné hmotnosti.

Nedostatečně kompenzovaná AH je spojena s nárůstem pooperačních komplikací

Nepravidelná medikace a z ní pramenící nedostatečná noční kontrola TK jsou důsledkem kolísání TK, které je zatíženo řadou komplikací a bývá často příčinou relativní kontraindikace a odložení plánovaného chirurgického výkonu, protože až 60 % operovaných pacientů se s AH potýká. Vysoké hodnoty TK zvyšují pravděpodobnost perioperačních kardiovaskulárních (KV) komplikací až o 35 % a toto riziko souvisí nejen s aktuálně naměřenou hodnotou TK, nýbrž i s nepřiměřenou tlakovou regulací a subklinickým orgánovým postižením. U špatně kompenzovaného hypertonika s nedostatečnou kontrolou TK dochází během operace k významným oscilacím TK, které pooperační rekonvalescenci značně komplikují. „Naopak naměříme-li zvýšené hodnoty krevního tlaku těsně před výkonem, je odklad většinou zbytečný, protože na vině bývá častokrát pouze předoperační stresová reakce a syndrom bílého pláště,” uvedla MUDr. Vysočanová. Při rozhodování, zda pacienta k chirurgickému zákroku indikovat, či nikoliv, je potřeba vzít v úvahu nejen hodnoty zjištěné opakovanými měřeními, ale i přidružená onemocnění a vyvození případných důsledků zákroku. Podle současných klinických postupů je nutné chirurgický výkon odložit v případě špatně korigované nebo doposud neléčené AH (sTK ≥ 180 mm Hg nebo dTK ≥ 100 mg Hg), v případě výskytu klinických symptomů doposud nediagnostikované orgánové dysfunkce a podezření na etiologii sekundární hypertenze. V rámci prevence perioperačních komplikací je nutné předem stanovit celkové KV riziko, antihypertenzní léčbu nepřerušovat až do dne operace a stabilizovat TK před úvodem do anestezie, a pokud se nejedná o pacienta se srdečním selháním, lze zvážit vysazení diuretik v konkrétní den. Betablokátory se zásadně nevysazují, s výjimkou významné bradykardie a nemožnosti zákrok dále odložit. Jistou dávku kontroverze vyvolává podávání blokátorů RAAS v den chirurgického výkonu. Dle recentních poznatků je sice jejich kontinuální podávání spojeno s mírnou pooperační hypotenzí, nicméně bez významného klinického dopadu na cévní komplikace během operování.

Naopak právě přerušená léčba inhibitory RAAS je asociována s mnohem větším rizikem pooperačních hypertenzních stavů. „Rozhodujeme se především na základě oběhové a tlakové stability a automaticky je vysazujeme u pacientů se srdečním selháním, kde je vysoce pravděpodobné, že se u nich hypotenze po operaci objeví,“ shrnula MUDr. Vysočanová. Individuální přístup je klíčový hlavně u fixních kombinací – buď je ponechat v plné dávce, snížit dávku, nebo přestoupit na volné kombinace. Pokud pacient podstupuje chirurgický zákrok s vysokým KV rizikem (velké cévní operace, operace aorty, revaskularizace, resekce jater a nadledvin, pneumektomie, amputace DKK nebo transplantace), kdy se počítá s masivním krvácením, hemodynamickou nestabilitou a lze očekávat dlouhodobě omezený příjem per os, je automaticky doporučován přechod z fixních kombinací na volné. Pokud došlo ke změně v antihypertenzní léčbě či v jejím dávkování, je pak nevyhnutelně nutné v časném pooperačním období pravidelně monitorovat TK v intervalu 1–2 hodin a kolísání řešit včasně.

redakce MEDICAL TRIBUNE CZ, Karolína Vašků